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疾病概述

早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsuf-ficiency，POI）指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱、伴有高促性腺激素和低雌激素为特征，间隔4周连续2次FSH25U/L。患者多数表现生育能力下降，低雌激素状态可增加骨质疏松、心血管疾病及神经退行性疾病的风险。POI表现高度异质性，可表现为卵巢发育不全、原发性闭经或继发性闭经，并且导致POI的病因复杂，包括遗传因素、自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素等，然而仍有约50%~70%的POI病因尚不明确，发病机制其具体仍有待进一步研究。图1：早发性卵巢功能不全简图

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临床诊断

1）诊断标准：年龄40岁，出现停经或月经稀发至少4个月，并连续2次间隔4周以上的FSH25U/L可诊断为POI。

2）临床表现：POI患者常出现月经改变，主要表现为停经或月经稀发，部分患者有潮热、盗汗、睡眠不佳、情绪改变、注意力不能集中、尿频、性欲低下、乏力等雌激素缺乏症状，其临床症状的严重程度各不相同。年轻患者症状较轻，手术导致的医源性POI患者通常症状较重，持续时间更长；有些POI患者没有任何症状。此外有研究表明，与自然绝经女性相比，POI患者易发生骨质疏松、血脂异常、血压波动及心血管疾病。

3）其他诊断指标：抗苗勒管激素（AMH）水平的下降可辅助诊断POI，因为AMH可间接反映卵巢内的卵泡数量，是卵巢储备更直接的指标；另外经阴道超声检查卵巢的大小及窦卵泡数目也作为评估和诊断POI的重要指标之一；腹腔镜检查和卵巢活检等在POI诊断中有一定价值，但尚未被广泛应用。

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遗传学病因和方案

病因：POI的发生具有强大的遗传背景，发病原因复杂，其中遗传因素涉及染色体异常、基因的变异、线粒体功能障碍等方面。染色体异常是POI主要的致病原因，其中X染色体异常对于POI的影响较为显著；另外与POI相关的致病基因随着研究的进展也在不断地被挖掘，还有研究表明POI患者卵泡细胞内的线粒体DNA含量相比正常人显著降低。

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染色体异常

1.1X染色体异常1.1.1X染色体数目异常：包括非嵌合体的45X、嵌合体的45X和47XXX。其中X单体和其嵌合体是Tumer综合征的典型核型，此类患者大多表现为混合型性腺发育不全和原发性闭经；47XXX的患者常出现月经过少、继发性闭经和围绝经期提前的症状，少数POI患者存在Y染色体，性腺肿瘤的发生风险会增加。1.1.2X染色体结构异常：由于女性卵巢功能的正常发挥依赖于2条结构正常的X染色体，POI患者X染色体短臂（Xp）缺失经常涉及短臂近端Xp11.2-p22.1，提示该区域对卵巢功能具有重要作用。通过对X染色体长臂（Xq）缺失及X-常染色体易位的研究，显示Xq上存在维持卵巢正常功能的关键区域Xq13.3-q26/q27，该区域分别被命名为POF1（Xq26-q28）和POF2（Xq13-q21），大多数平衡易位断裂点位于POF2区域。关于脆性X智力低下基因（FMR1）前突变与POI发生之间的关系，一般认为，FMR1基因的三核苷酸重复序列CGG在正常人群中为8-50拷贝数的前突变，当CGG达到~拷贝数的全突变时可导致智力障碍，发生脆性X综合征。如携带前突变为55~拷贝数的女性POI的发病风险增加13%~26%，但一般不会有智力异常。1.2常染色体异常：既往有报道13、14、18、21号染色体三体及相互易位的患者，但仍未确定其为POI的致病基因。有研究表明，常染色体上存在着促黄体生成激素受体(LHR)基因、卵泡刺激素受体(FSHR)基因、抑制素α亚基基因（INH-α）与POI密切相关的结构，并且近年Caburet等还发现患者在7q21.3-22.2存在异常。

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基因异常

基因异常一系列与POI有关的基因突变可能与其发病存在相关性，包括卵泡发育特异性转录因子（如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2基因）、卵泡发育的相关转化生长因子如（BMP15、GDF9）、抑制素A（INHA）基因、激素合成的相关基因（如FSH、FSHR、LH、LHR基因）等。2.1NR5A1基因编码类固醇生成因子SF1，在卵巢类固醇生成、卵泡生长成熟过程中发挥重要作用，同一杂合NR51A基因变异可以由46XX的POI或生育力正常的女性传递给男性子代，类似于X连锁显性遗传模式。2.2NOBOX系卵母细胞特异性的同源核转录因子，NOBOX基因突变影响同源盒结构域与DNA结合元件结合，或影响NOBOX对下游调控基因GDF9的转录激活，NOBOX基因突变导致POI发生具有种族异质性。2.3FOXL2基因是叉头转录因子家族重要成员，可调节卵巢颗粒细胞的增殖分化和类固醇生成，近期国内学者研究发现，FOXL2基因的一种新的杂合插入/缺失突变（c.19_95del，77bpdeletion）与家系BPES及POI发生相关。BMP15基因突变发生率约为1.5%~15%，多数突变位于蛋白前区域，导致BMP15蛋白生物活性降低，继而影响卵泡发育，与POI发生有关。

疾病

相关基因

原发性卵巢功能不全

ATG9A

卵巢早衰，2A型

DIAPH2

卵巢早衰，2B型

POF1B

Malouf综合征

LMNA

睑裂、内眦赘皮及上睑下垂1型

FOXL2

白质脑病，进行性卵巢衰竭

AARS2

脆性X综合征震颤/共济失调综合征

FMR1

先天性糖基化障碍，Ia型

PMM2

经典半乳糖血症

GALT

原发性卵巢功能不全

AMH

原发性卵巢功能不全

SOHLH1

卵巢早衰

DNAH5

原发性卵巢功能不全

PGRMC1

原发性卵巢功能不全

FSHR

原发性卵巢功能不全

ATG7

图2.早发性卵巢功能不全相关基因（简单列举）

解决方案：POI遗传因素的广泛研究，尤其是拷贝数变异、全基因组关联分析、全外显子组测序研究等技术的应用，使得越来越多的易感位点及候选基因被发现。针对上述这些遗传因素引起的POI，建议结合染色体核型分析、染色体芯片以及高通量测序NGS（全外显子组或者全基因组或者POIpanel）综合检测，达到基因确诊的目标。

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治疗和生育管理

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治疗

1.1激素补充治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。若无禁忌症，POI患者均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠的机会，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药；有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。

1.2非激素治疗：对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。

1.3新治疗方法：卵泡体外激活，有临床妊娠的报道，但激活效率低，临床难以普及。免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。

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生育管理

2.1辅助生殖技术（ART）治疗：亚临床期POI患者接受ART治疗时，卵巢低反应的发生率、周期取消率增高，妊娠率降低；此外赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI患者解决生育问题的可选途径，赠卵IVF-ET的妊娠率可达40%～50%。建议在治疗前应根据病因进行系统评估，有化疗、纵隔放疗史或Turner综合征患者，需行心血管系统和超声心动图检查；自身免疫性POI应检测甲状腺功能、肾上腺抗体；有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估，排除复发的可能。

2.2生育力保存：主要针对POI高风险人群或因某些疾病或治疗损伤卵巢功能的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻情况，建议合适的生育力保存方法。

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案例分享

患者，37岁，女，月经稀发，临床上诊断为月经失调和卵巢功能异常，送检项目：卵巢功能不全检测包。通过二代测序以及Sanger验证结果如下：

结果分析：在受检者BMP15基因发现c.CT（编码区第号核苷酸由C变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致第76号氨基酸由Arg变为Cys（p.Arg76Cys），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父母该位点均未见异常。该变异的致病性已经有文献报道，参考文献：MissensemutationsintheBMP15geneareassociatedwithovarianfailure.PubMed：（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）。BMP15基因是卵巢发育不全2型(Ovariandysgenesis2)、卵巢早衰4型(Prematureovarianfailure4)的致病基因，均为X连锁遗传方式（X-linked)。对于该类遗传方式，所发现的变异可能导致发病。在受检者其父母BMP15基因均未发现上述变异，该变异为新生变异（DeNovo），此变异有可能为致病性变异，建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析判断。

疾病临床症状：

1.卵巢早衰，4型：伴X染色体连锁遗传、泌尿生殖系统:内生殖器（女）:青春期延迟;原发性闭经;继发性闭经;卵巢小或条纹状;卵巢早衰;卵泡缺失;子宫发育不良、皮肤，指（趾）甲和头发:头发:轻度多毛症;无阴毛和腋毛、内分泌特征:青春期延迟;卵巢功能早衰;雌二醇(E2)水平低;促卵泡激素（FSH）水平升高;黄体生成素（LH）水平升高、分子基础:由骨形态发生蛋白15基因(BMP15,.)突变引起；

卵巢发育不全，2型：伴X染色体连锁遗传、泌尿生殖系统:内生殖器（女）:青春期延迟;原发性闭经;继发性闭经;卵巢小或条纹状;卵巢早衰;卵泡缺失;子宫发育不良、皮肤，指（趾）甲和头发:头发:轻度多毛症;无阴毛和腋毛、内分泌特征:青春期延迟;卵巢功能早衰;雌二醇(E2)水平低;促卵泡激素（FSH）水平升高;黄体生成素（LH）水平升高、分子基础:由骨形态发生蛋白15基因(BMP15,.)突变引起。

先证者一代验证结果：BMP15基因发生c.CT杂合变异

家系验证之父亲：BMP15基因c.CT未发生变异

家系验证之母亲：BMP15基因c.CT未发生变异

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参考文献

1.中华医学会妇产科学分会绝经学组.早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识［J］.中华妇产科杂志，，51（12）：-.2.WebberL，DaviesM，AndersonR，etal.ESHREGuideline：managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］.HumReprod，，31（5）：-.3.SimpsonJL.Geneticandphenotypicheterogeneityinovarianfailure：overviewofselectedcandidategenes［J］.AnnNYAcadSci，8，：-.4.JiaoX，QinC，LiJ，etal.CytogeneticanalysisofChinesewomenwithprematureovarianfailure［J］.HumReprod，，27：-.

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