亦弘研究之十八关于我国生物制品上市申_卵泡多大排出

导读：通过对各国生物制品上市申请注册分类的对比研究（点击回顾：亦弘研究之三

各国生物制品上市申请注册分类的对比分析），我国在考虑生物制品上市申请注册分类时要在尊重不同类别生物制品的研发规律的基础上，具备一定的前瞻性，从政策上鼓励企业参与全球同步开发，提升我国企业的全球竞争力。本期“生物制品注册管理相关问题课题研究”为您呈上课题组关于我国生物制品上市申请注册分类的建议。

关于我国治疗用生物制品注册分类

1、关于我国治疗用生物制品注册分类的具体建议

根据产品成熟度，临床使用的综合认知以及申报资料的完整程度，建议将治疗用生物制品的注册分类分为三大类，即：新治疗用生物制品、生物类似药以及国内已上市治疗用生物制品。此分类方法包括了目前注册分类项下的所有情况。

2、关于我国治疗用生物制品分类的总体考量

生物制品的注册分类对于明确上市许可的准入标准、引导行业健康发展至关重要。分类不清，由此展开的所有利益相关者的各项工作也难以厘清。

在进行分类时，主要考虑以下几点：

⑴尊重不同类别生物制品的研发规律。新生物制品和生物类似药的研发思路完全不同，需要在注册分类、注册路径以及相应的资料要求上明确区分，原则上不应出现一种制品同时可以跨类别申报的情况。

⑵在设定注册分类以及资料要求时，需要考虑国家在产业政策层面鼓励与扶持的对象和限制的对象，避免出现过去化药“改剂型”泛滥、低水平仿制、“劣币驱逐良币”的现象。鼓励能解决未满足临床需求的创新，鼓励质量、临床有效性和安全性经严格评价的生物类似药开发，切实改善药物可及性。

⑶注册分类设置应具有前瞻性，考虑我国生物制药行业全球化的趋势，从政策上应鼓励企业参与全球同步开发，提升我国企业的全球竞争力。

3、关于我国治疗用生物制品分类的具体考量

⑴生物制品注册分类不再区分进口和国产的考量

①实现MAH制度下全球资源的优化配置

MAH制度带给我国企业最大的获益将是全球化的资源配置，我国企业可以在全球布局研发、生产，在全球范围内平衡成本控制，越来越多的我国企业到国外建立研发中心，在国外建厂，购买国外在研产品，就是基于上述考虑。如果在注册分类中不打破进口国产的区分，那么我国企业作为上市许可人在国外研发、生产的产品，在美国上市后再到中国申报，会面临进口还是国产的尴尬，继续以产地作为划分分类标准，将给我国企业的国际化发展带来很多限制，技术要求也容易带来混乱。“进口”只是一个海关行为，并没有评价技术的差异。

如果不打破现有的进口国产区分，我国企业的资源配置就只能局限在中国，无法有效利用全球资源，我国企业就很难具有国际竞争力，MAH制度的价值也将深度弱化。

②海外药品监管措施的丰富和加强

过去区分进口国产的主要理由之一是考虑到国外生产的药品由于信息的不对称难以监管。近些年CFDA通过不断丰富的监管措施和不断加强的海外现场核查、各个国家监管透明度和国际合作、国际交流（例如：CFDA和美国FDA签署的联合检查和检查信息共享协议）的大力增加，以及互联网时代信息的快速可获得性，已将监管延伸至国外研发机构、生产产地、实验室等等，已基本消除监管盲区，具备了从注册分类上取消进口和国产的条件。

⑵对“境内外均未上市的新治疗用生物制品”技术要求的考量

在鼓励解决未满足的临床需求的大环境下，1.1类下的全球新生物制品无疑是鼓励的方向。我们在制定相关技术要求时，不仅要参考国际通用的技术要求，也应对目前国内存在的一些问题有针对性的考虑，以从政策上明确“鼓励”或“限制”的方向。

课题组注意到，基于大分子产品结构的复杂性，有申办者按照新生物制品申报氨基酸序列与原研产品略有不同的生物制品，但要求减免非临床研究，在3期的确证性临床试验中不与已知的标准治疗进行对照，而是选择“低”标准的对照组。如此，这类新生物制品的临床技术要求比生物类似药还要低得多。如果未来基于这些临床试验的上市申请获得批准，势必对行业释放走捷径的错误信号，而不愿意开发可借鉴原研大量确凿安全有效性证据的生物类似药。因此，目前有一个畸形的现象：很多企业宁愿选择做新生物制品，也不愿意做生物类似药，因为新生物制品不仅可以走临床开发的捷径，还可以享受“全球新”带来的所有优惠政策。值得我们思考的是：降低标准开发的所谓“全球新生物制品”因缺乏有说服力的临床数据，能给患者带来的真正获益并不清楚，也不可能获得发达国家监管机构的批准并进入主流市场，依旧局限在境内使用，使我国的“全球新”成为一个空想；如果批准后相应的医保列名和价格调整届时仅按照新药类别调整，还将引发临床使用的进一步混乱，不仅浪费公共资源，还严重侵犯患者的权益，进而导致“劣币逐良币”，给我们的鼓励政策带来极其负面的影响，从根本上背离了本次改革的主要目标。

明确新生物制品的分类和技术要求（含临床研究和上市申请的批准），可以避免上述问题的产生，有效引导社会研发资源投入到真正的创新生物制品和生物类似药，促进行业的健康发展。

⑶对“境外已上市境内未上市的新治疗用生物制品”的考量

1.2类既包括境外已上市的原研生物制品，也包括境外已上市、按照新生物制品开发的、挑战国外专利的非原研生物制品。其中的原研生物制品也有两种可能：国外公司的原研产品，或者国内公司在国外研发生产的产品，国外上市后再到中国申请上市。1.2类产品按照新生物制品申报，其数据须满足新生物制品全套CTD资料要求。

对于境外已上市的原研生物制品，临床试验取得的数据用于在中国境内申请药品上市许可的，应当提交国内外临床试验的全部研究资料。我国受试者样本量应当足够用于评价该试验药物在我国患者中的安全性和有效性。

对于境外已上市境内未上市的非原研生物制品，由于生物类似药的技术要求并不低（全面的药学对比研究证明其相似性，临床药代，药动，免疫原性，安全性和有效性的全方位对比），存在着希望仍以新治疗用生物制品的方式去申报的现象（详见表11-4不同类别生物技术药物的比较）。

研究认为，在政策上解决对照药可及性的前提下（借鉴仿制药一致性评价的做法），应鼓励非原研生物制品按照生物类似药原则进行研发。对于1.2类非原研生物制品，一般仅应适用于挑战原研产品专利的情况，应规范这类生物制品的技术要求和审评审批原则，避免这类产品批准多年后落入“化学药品仿制药一致性评价”的境地。我们认为《药品注册管理办法》的修订，重新界定注册分类和技术要求，有利于正向引导产业的积极发展，鼓励有序申报，体现公平竞争的原则。课题组建议通过技术资料要求、适应症外推和通用名使用几个方面的措施，对1.2项下的非原研药和2类生物类似药进行区分。

1.2类的非原研药不应依赖原研药的数据来获得非临床和临床研究的减免。每个适应症至少要有完整的三期临床研究数据（有统计意义的、与标准治疗随机对照的研究+安全性暴露总量要求）支持，以独立证明安全性有效性；同时，不能基于一个适应症外推到其他适应症。并建议对这类生物制品采用单独的命名原则，例如：延续传统的以活性成分化学结构的中文名命名，对于按照新产品研发的生物制品给予不同的命名。

生物类似药基于全面的药学对比证明相似性后，可以适当减免非临床研究，并简化临床研究的要求（终点选择和人群）。在满足科学性和可评价性的前提下，在一个适应症上证明相似性即可外推至参照药已批准的相同作用机制的其他适应症。对生物类似药给予与原研生物药相同的通用名，有助于鼓励生物类似药的研发和应用。

⑷对“改良新”内涵的考量

明确改良新的重点是“良”，即具有明显的临床优势。建议通过严格限定“明显临床优势”的范围和标准来鼓励企业开发真正的改良产品惠及患者；不鼓励“为改而改”（例如：简单改剂型、改规格、改结构）以及“达不到生物类似药标准”的产品借“改良”的身份申报。参考欧盟对“显著临床优势”限定的相关指南，建议对“显著临床优势”进行如下限定：

①与国内已上市生物制品相比在临床有效性方面具有显著改进

在充分和良好控制的临床试验中，采用临床上有意义的终点对改良型生物制品和已上市生物制品进行评估，改良型生物制品的有效性应优于已上市生物制品。通常优选“头对头”比较的临床试验。

②与国内已上市生物制品相比在临床安全性方面具有显著改进

基于改进的安全性的显著临床优势需要清晰合理的证明，通常需要由大量稳健的数据来证实。这是因为药品的安全性通常仅在药品投放市场后才能充分证明（罕见但可能严重的不良反应仅在对正常使用条件下的许多患者给药后才能观察到）。因此，应优选通过比较试验全面评估改良型生物制品相对已上市生物制品的安全性。

③已知活性成份的新适应症，且该适应症与现有标准治疗相比具有显著的临床优势

④与国内已上市生物制品相比在患者护理（Patientcare）方面具有显著改进

新的给药途径或给药方案（例如：每天给药次数，静脉注射改成皮下或口服，缩短治疗周期等）对患者的有效性、安全性或者患者用药依从性等具有显著改进。

⑸“生物类似药”与“国内已上市治疗用生物制品”分成单独两类的考量

“生物类似药”与“国内已上市治疗用生物制品”分成单独两类，有利于明确政策导向、引导行业健康发展。生物类似药可以更好地满足公众对生物治疗产品的需求，有助于提高生物药的可及性和降低医疗费用，世界各国都鼓励生物类似药的研发，生物类似药也应是我国政府鼓励的发展方向。

“国内已上市治疗用生物制品”主要考虑将原注册分类15类项下的部分历史品种归到此类项下，使这些历史品种有类可属。为了坚持鼓励创新的原则，有效控制低水平研发的现象的扩大，应严格限制此类品种的范围，明确技术要求，以利于社会研发资源投入到新生物制品和生物类似药，而不是涌向“已上市治疗用生物制品”，引导行业健康发展。

生物类似药与国内已上市治疗用生物制品相比，不仅国家的政策导向不同，而且各自的评价标准、申报路径、资料要求均不相同，因此建议分成单独两类，以方便企业的选择和监管的实施。

⑹对结构较简单的已上市生物制品的考量

一些已上市生物制品的分子量相对较小，结构相对简单，例如：胰岛素、细胞因子、G-CSF等，其生物类似药的研发思路和基本原则与较为复杂的生物制品（例如：单抗类生物类似药）相同。为避免将其放在“国内已上市治疗用生物制品”下产生错误的导向，建议参考欧盟的经验，对这类产品既不单独设置注册分类，也不建议放在“国内已上市治疗用生物制品”下，而是通过发布单个产品生物类似药的技术指南反映不同产品的技术要求。

⑺对先进治疗药物、变态反应原制品等的考量

我国现行《药品注册管理办法》中把生物制品中的先进治疗药物、变态反应原制品等都单独分类，其好处是可以针对每种类别产品的特点单独进行管理；但不可避免的一个缺陷是，随着科学技术的不断发展，将会有越来越多的新型生物制品不断产生，这种分类无法涵盖所有的制品，需要被动的不断地修订。目前欧美等国和地区对于这些特殊的治疗用生物制品并没有单独分类，而是都要求按照全套资料申请途径（FullDossierApplication）递交。这些产品由于其自身的复杂性以及目前分析技术的局限性，现阶段不适合通过生物类似药途径进行申报。为了体现这些产品的特殊性，欧美等国在具体技术资料要求上对这些产品进行了细分，即详细说明这些特殊的生物制品在资料要求上与标准申报资料（CTD）相比的异同。基于此考虑，课题组建议参考欧美等国经验，不再单独设置此类产品的注册分类，而是统一包括在“新生物制品”，并通过技术指南明确其具体技术要求。

4、治疗用生物制品新分类的配套文件的考量

为了更好地实施“治疗用生物制品”的新分类，建议首先发布以下配套文件：

⑴新治疗用生物制品上市申请完整资料要求指南。建议参考ICHCTD、欧盟Directive/83/ECAnnexI的资料要求。

⑵血液制品、先进治疗药物的特殊资料要求。建议参考欧盟Directive/83/ECAnnexI。

⑶不同类别产品的生物类似药技术指南。建议参考EMA已发布的9个产品的生物类似药技术指南：重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、重组人胰岛素和胰岛素类似物、干扰素-β、重组人红细胞生成素、重组人促卵泡激素(rhFSH)、单克隆抗体、生长激素等。

⑷完善数据保护的相关条款，对不同创新程度的生物制品设置数据独占期和市场保护期。

关于我国预防用生物制品（疫苗）注册分类的建议与考量

1、关于我国预防用生物制品（疫苗）注册分类的建议

同治疗用生物制品一样，建议根据产品的成熟度（临床应用的综合认知）对预防用生物制品（疫苗）进行分类，具体建议如下：

2、关于我国预防用生物制品（疫苗）注册分类的考量

预防用生物制品分类整体是按照产品的成熟度进行，具体如下：

⑴1类为新的疫苗，包括1.1“全球新”和1.2“中国新”。

⑵2类为改良新的范畴，指该类疾病已有相应的疫苗上市，对其首次改良的疫苗应更具有临床优势。此注册分类的核心要素是临床优势和行业技术发展的应用。

⑶3类为国内已有上市产品，一是与已上市产品完全相同的疫苗（类似于仿制），二是基于成熟技术，改变已上市产品的某些技术点，比如菌毒种、工艺、处方、质量标准等，也包含非首次改良的疫苗。

⑷建议严格控制3类产品的上市许可，切实鼓励1类、2类产品的研发与上市。淘汰落后的、低水平的产品，鼓励新的、高标准的疫苗产品批准。

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课题研究团队介绍

课题负责人

邵颖上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

课题组成员（按姓氏笔画排序）

马英上海中信国健药业股份有限公司注册总监

王海彬浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁

王海辉辉瑞投资有限公司注册总监

王曦旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理

公雪杰北京科兴生物制品有限公司注册总监

李洁辉瑞投资有限公司注册高级总监

杨建红亦弘商学院研究中心研究员

吴丽罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理

何锦秀葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人

张彦彦亦弘商学院研究中心研究助理

张哲如天境生物技术有限公司总裁

陈一元上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监

周雪娟赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监

赵岩松罗氏（中国）投资有限公司注册副总监

徐学鹏浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监

高恩明原国家药品审评中心高级审评员

傅道田珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理

蔺亚萌罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理

熊志红日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

课题项目管理

杨建红亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦亦弘商学院研究中心研究助理

支持单位

上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司

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