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1.病例简介

患者,19岁,未婚,因尚无月经来潮冶于年5月就诊。查体:身高cm,问答切题,头颅无畸形,五官无异常,双侧乳房发育不良,无泌乳,无腋毛(Tanner1期,)。妇科检查:女性外阴阴毛分布稀疏、小阴唇发育不良(Tanner1期,),未行内诊。实验室检查:雌二醇(E2)37pmol/L,促卵泡激素(FSH)0.19U/L,促黄体激素(LH)0.05U/L酮(T)0.34nmol/L泌乳素(PRL)4.29ng/ml,孕酮(P)0.3nmol/L;甲功、肝肾功及血脂无异常。性染色体:46,xx。B超示子宫未见显示。左侧卵巢轮廓不清,右侧卵巢显示清,大小27mm伊11mm,双侧附件未见明显异常包块声像。泌尿系超声检查未见异常。垂体MRI增强未见明显异常,透明隔间腔形成,双侧筛窦炎症。诊断:原发性闭经、低促性腺激素性闭经。患者就诊时无生育要求,故治疗上以促进第二性征的发育、恢复月经来潮为主。初期予人工周期(HRT)序贯治疗,结合雌激素0.mg/d连用28d;后半周期加用微粒化黄体酮mg/d,连续2周期后实现月经初潮,经量少,色鲜红。此后规律应用HRT2个周期(结合雌二醇0.mg/d,连用40d),停药后均可月经来潮。患者规律用药,年11月后再发停经,复查B超示子宫21mm伊15mm伊22mm,内膜(Em)2mm,右侧卵巢(ROV)15mm伊7mm,左侧卵巢(LOV)清;生殖激素FSH1.9U/L,LH0.28U/L,E.35pmol/L。年1月改予戊酸雌二醇1mg/d,连用50d后复查超声示Em5mm,ROV21mm伊12mm,LOV17mm伊9mm,继续后半周期联合黄体酮治疗,仍未见月经来潮。遂给予结合雌激素0.mg/d连用d,后半周期联合黄体酮。年9月复查生殖激素E.35pmol/L,LH0.63IU/L,FSH1.4IU/L,T0.nmol/L。除原来HRT方案外,加脱氢表雄酮(DHEA)5mg/d治疗。年10月,即再次闭经后近1年,患者月经复潮,身高.5cm。此时继续HRT治疗(其中结合雌二醇1.mg/d连用40d),并持续服用DHEA25mg/d。患者停药后可正常月经来潮,但于第3周期停药后患者无月经来潮。年1月复查生殖激素FSH1.2U/L,LH0.64U/L,E.7pmo/L,T0.84nmol/L,予停DHEA,继续予HRT1周期。

年3月再次月经来潮。此后周期序贯治疗至今(其中结合雌激素1.mg/d连用60d),停药后月经均可正常来潮,量已较前明显增多。现患者身高较初诊时增高10cm,腋毛增多,乳房发育达Tanner4期),外阴发育较前进展,达Tanner2期。

2.讨论

2.1诊断特发性低促性腺激素型性腺功能减退症

(idio鄄pathichypogonadotropichypogonadism,IHH)是指病因不明的下丘脑或垂体病变引起促性腺激素释放激素(GnRH)或促性腺激素缺乏,不能刺激性腺发育而导致性腺激素低及性征异常的疾病。IHH是一种罕见的先天性疾病,国内外文献报道甚少,大多因闭经和不孕症首诊。本例患者考虑为下丘脑垂体性闭经,因未行垂体兴奋试验,故病变未进一步明确在垂体或下丘脑,但两者处理原则基本一致,不影响制定治疗方案。而性染色体检测及脑垂体MRI扫描等相关结果无异常,可排除常见原发性闭经病因,故初步符合IHH诊断。

2.2治疗本例患者通过低剂量HRT后,可成功实现月经初潮,但不久再次出现停经。考虑与青春期女性下丘脑鄄垂体鄄卵巢轴的神经内分泌调节功能尚未完全成熟有关,即使卵泡发育成熟也不能排卵。月经来潮的前提是卵巢产生足以使子宫内膜增殖的雌激素,雌激素达到一定水平且有明显波动时,引起子宫内膜脱落即出现月经。患者就诊时已接近20岁,身高cm,阴毛发育Tanner1期,不排除生殖系统发育已存在初期启动迹象,故初期未单纯追求更低剂量(如结合雌激素0.3mg/d)HRT治疗。本患者最初予HRT2周期时初潮经量少,与体内一直处于低雌激素状态、子宫幼稚、未启动发育及内膜未达到有效增殖有关。后来患者再发闭经,先后予补充结合雌激素、戊酸雌二醇治疗,超声复查Em达5mm。继续予HRT多个周期后,未见内膜进一步增长,月经也未来潮,可能与内膜在雌激素作用下增殖未达到足够厚度、过早予孕激素转化有关。本患再次恢复月经来潮后,按其青春期生理变化个人特点,应用HRT序贯治疗(其中结合雌激素1.25mg/d连用60d)可建立有效的月经周期。故建立周期的前提是需要足量的时间及剂量使子宫及卵巢的发育到达一定程度,使其能对激素变化作出相关反应。Cutler等研究发现,青春期生长突增主要由雌激素驱动,低水平的雌激素使青春期女孩增高比男孩迅速,而后期随着雌激素的增高使女孩骨骺比男孩提前闭合。本患初期雌激素剂量0.mg/d,1年后身高较前增长约6cm,随后剂量调整为1.mg,其身高仍在低速增长。故建议青春期原发性闭经患者添加低剂量雌激素,可延迟骨骺闭合。

2.3探讨本患经HRT后出现初潮,随后再次闭经,予长达1年的HRT仍未见月经复潮,考虑其T明显低下(0.nmol/L),故尝试加予脱氢表雄酮(DHEA)治疗。1月后本患月经复潮,复测T较前升高(0.84nmol/L),这是时间点上的巧合还是DHEA起到关键作用,有待临床进一步观察研究。青春期肾上腺雄激素分泌增加(包括脱氢表雄酮及其硫酸盐(DHEA,DHEAS)和雄烯二酮等)引起阴毛和腋毛的生长,称为肾上腺功能初现。推断低促性腺激素性闭经与肾上腺功能初现存在联系,补充DHEA使本患肾上腺功能初现,从而有助第二性征发育。

DHEA是合成体内激素的重要底物,其浓度在青春期时显著升高,于20~30岁时女性体内DHEA水平处于高峰期。DHEA作为一种“激素原冶,在外周组织中转化为性激素引起内分泌代谢的变化,可具有雄激素和雌激素活性,与启动青春期发育所需相符。雄激素在围青春期也对垂体分泌生长激素(GH)有刺激作用。本例联合DHEA取得疗效,或许是从某种程度上模拟了青春期启动时的激素改变,或通过其雄激素和雌激素作用刺激GH的产生和分泌,进而通过血胰岛素样生长因子鄄I(IGF鄄I)作用于骨而发挥其促生长作用,但是否也影响子宫内膜生长发育,其确切机制尚需进一步研究。有研究指出,雄激素可直接作用于骨的代谢,间接通过芳香化作用将雄激素转化为雌激素,从而增加血清雌激素浓度,减少骨丢失。另外,二氢睾酮———一种未芳香化的雄激素,不仅可增加成骨细胞的增生,而且促进成骨细胞向较成熟阶段分化。文献报道,雄激素对于正常乳腺的生长、发育存在着某种平衡作用:当浓度较低时,可促进乳腺的生长发育;当浓度较高时,抑制乳腺导管分支的形成;对于雄激素受体(AR)表达,也存在着某种调节作用。一项雄激素受体敲除(ARKO)雌鼠模型研究提示,雄激素通过颗粒细胞AR信号促进卵母细胞成熟同时防止卵泡闭锁,推测雄激素可能通过AR的作用改善卵巢功能。

21世纪初Casson首次报道,DHEA可改善卵巢反应低下患者在辅助生殖技术中的临床结局,从而激发更多研究人员