子宫肌瘤是临床常见的良性肿瘤，但其发生机制还不明确。米非司酮是一种抗孕激素制剂，近年来在治疗子宫肌瘤方面疗效显著。年8月，我国国家食品药品监督管理总局核准将米非司酮用于子宫肌瘤的术前治疗，本文通过对米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效及副作用的分析，为米非司酮应用于临床奠定基础。
米非司酮；子宫肌瘤；研究进展
子宫肌瘤是一种育龄期女性常见的良性肿瘤，也是许多围绝经期女性切除子宫的指征之一[1]。子宫肌瘤的临床症状包括月经过多、异常子宫出血、盆腔疼痛、盆腔压迫症状、不孕、反复流产等，严重影响女性的生活质量。目前治疗子宫肌瘤常用的药物有：促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophinreleasinghormoneagonist，GnRH-a）、选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulator，SERMs）、抗孕激素制剂(米非司酮)等。
米非司酮为抗孕激素制剂，其可在受体水平拮抗孕激素，具有抗排卵、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等作用，因此其适应证为紧急避孕、终止早孕等。年8月，我国国家食品药品监督管理总局核准将中重度子宫肌瘤的术前治疗列为1.6类新药10mg米非司酮（欣赛米）治疗的适应证之一。本文重点介绍米非司酮在治疗子宫肌瘤方面的最新研究进展。
一、米非司酮治疗子宫肌瘤的机制
Murphy等[1]用50mg/d米非司酮治疗10例子宫肌瘤患者3个月，通过免疫细胞化学法检测治疗后接受手术者肌瘤以及正常肌层中的雌激素受体（estrogenreceptor，ER）和孕激素受体（progestronereceptor,PR)数量,发现接受米非司酮治疗的肌瘤组织中PR数量明显降低，而ER数量无明显变化；另一项研究发经过米非司酮（10mg）3个月的治疗，27例子宫肌瘤患者肌瘤中ER和PR数量以及血清中的雌孕激素水平均明显下降[2]。
米非司酮影响子宫肌瘤中表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGF-R）以及血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)表达，经米非司酮治疗后的子宫肌瘤平滑肌细胞内EGF-R水平较治疗前下降，并明显低于正常子宫平滑肌细胞内EGF-R水平[3]。米非司酮治疗后可以使子宫动脉血流减少40%，并且其可以使子宫肌瘤出血缺氧变性、坏死以致肌瘤体积缩小[4-6]。
二、米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效
Eisinger等[7]通过开放式实验研究认为米非司酮2.5mg/d连续应用6个月子宫体积缩小11%，并且子宫肌瘤相关症状得到明显改善、患者的生活质量提高，并没有证据表明其导致子宫内膜增生。Carbonell等[8]对例患者进行了多中心随机临床试验，比较应用米非司酮2.5mg/d与5mg/d治疗子宫肌瘤的疗效，治疗3个月后，5mg/d组临床症状改善更显著。Josep等[9]将例有症状的子宫肌瘤患者随机分为两组，分别接受5mg/d或10mg/d米非司酮治疗6个月，两组患者子宫体积分别缩小30.3%和27.2%，子宫肌瘤分别缩小48.1%和39.1%。
年Carbonell等[10]进一步研究显示，2.5mg组和5mg组子宫肌瘤体积分别减小27.9%和45.5%。治疗刚结束时症状的改善情况两组没有差别，而在6~9个月后症状改善有差异：5mg组发生闭经率明显增高，但是两组的副作用并无明显不同，并且两组患者的生活质量均得到改善。
年，Yerushalmi等[11]做了一项经阴道使用10mg米非司酮3个月治疗有症状性子宫肌瘤的研究，显示子宫肌瘤的体积同样缩小了，患者的生活质量也得到了改善，阴道出血天数明显缩短，但是没有证据表明内膜发生增生性改变以及产生明显的副作用。由于这种途径能够有效的减少肝脏转氨酶升高及其他副作用的产生，经阴道用米非司酮治疗子宫肌瘤也可能成为今后治疗的新途径，尤其适用于本身存在肝脏病变的患者。
国内杨幼林等[12]通过非随机对照试验认为，米非司酮10mg/d和20mg/d治疗3个月，患者子宫肌瘤体积缩小的程度之间没有明显差异。吴日然等[13]对例患者进行分组分析结果显示：12.5mg/d组62.8%的肌瘤体积缩小，体积缩小超过40%的占43.6%，25mg组64.3%的肌瘤缩小，体积超过40%的占45.2%，不过两组的差异无显著性。
王玉晶等[14]近年来对米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性进行了Meta分析显示：应用米非司酮治疗后子宫体积和子宫肌瘤体积均明显缩小，血红蛋白水平明显升高。5mg/d和10mg/d米非司酮对缩小子宫肌瘤体积、改善盆腔疼痛和盆腔压迫症状的作用无明显差异。Shen等[15]关于米非司酮治疗子宫肌瘤的Meta分析，发现米非司酮2.5~25mg/d治疗3~6个月，可以有效的减小子宫和肌瘤的体积、明显改善月经过多、减轻盆腔痛、缓解盆腔压迫症状、纠正贫血和减轻痛经等肌瘤相关症状，且米非司酮治疗组与安慰剂组的非典型内膜增生率差异没有显著性。
唐勇等[16]的Meta分析结果显示:应用米非司酮12.5mg/d与25mg/d在缩小子宫肌瘤体积、降低血清促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕激素(P)水平和临床治愈率等方面差异均无统计学意义，但12.5mg的不良反应发生率低于25mg组。综上，我国文献一般用于治疗子宫肌瘤的剂量为12.5mg/d，国外多集中在2.5mg/d、5mg/d和10mg/d，而且也有研究提示米非司酮的抑制作用并不是随血药浓度的升高而增加[8]，因此临床应在保证治疗效果的前提下，尽量的减小用药剂量，以减少药物副作用的产生。
三、米非司酮在妇科其他方面的应用
王颖[17]研究了米非司酮治疗子宫腺肌病的疗效及长期小剂量的安全性，研究结果显示经过治疗患者均闭经，痛经消失，贫血得到纠正，子宫体积缩小，停药后年轻患者的复发率较围绝经期女性高，但再治疗后仍有效。
异常子宫出血的止血治疗，一般选用孕激素为主方法治疗。有研究者使用米非司酮10mg/次，2次/日，连用7d，结果显示所有患者的阴道出血均在7d内停止，米非司酮对于各种原因导致的异常子宫出血的止血治疗疗效明显，并且没有明显副作用的产生，但因其对抗孕激素，可能导致子宫内膜增生，是否能长期用于无排卵型的异常出血尚有争议[18]。
四、副作用
在应用米非司酮治疗期间患者会出现停经、潮热出汗、头晕、性欲减退等症状，但是在停药后，这些症状会逐渐消失。Malartic等[19]研究发现，长期接受米非司酮治疗的患者38%发生潮热，4%转氨酶升高，28%发生良性内膜增生，5mg/d治疗并未观察到潮热和内膜增生。Spitz[20]研究发现应用米非司酮治疗4~6个月或更长时间可能会导致内膜的增生。Eisinger等[21]同样观察到5mg/d或10mg/d米非司酮应用6个月的子宫肌瘤患者中28%发生单纯性内膜增生，但并未发现非典型增生，并且10mg组发生潮热率明显高于5mg组。Carbonell等[22]研究5mg和10mg组的内膜改变率分别为54.2%和61.2%，并且10mg组子宫内膜明显厚于5mg组，经过9个月的治疗后10mg组有5例患者的转氨酶升高。5mg和10mg组潮热发生率分别为24.2%和45.7%，因此其认为5mg比10mg更安全。
综上所述，米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，随着我国药监局对米非司酮在子宫肌瘤方面应用的批准，以及近年来对米非司酮在子宫肌瘤方面的研究显示5mg/d或10mg/d的剂量均可明显缩小患者子宫及肌瘤体积达到治疗效果，米非司酮有望成为治疗子宫肌瘤的重要用药。
作者：魏俊秀杨欣李晓冬
作者单位：医院妇科
来源：《中国妇产科临床杂志》
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