年内江市妇产科年会上，我们有幸邀请要杨业洲教授，为我们讲解了《促排卵药物使用专家共识解读》。现在就来分享杨业洲教授为我们讲解的详细内容
1促排卵药物使用
期望达到的目标
2促排卵药物使用
期待达到的
获卵数与活产率的关系
。英国-年间周期，获卵数15个活产率最高
。对时间、患者年龄进行亚组分析均可见相似的变化q
使用指征
诱导排卵控制排卵
诱导排卵
适应症禁忌症慎用情况①有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征（PCOS）及下丘脑-垂体性排卵障碍
②排卵障碍导致的不孕
③黄体功能不足
④其它，如配合宫腔内人工授精（IUI）治疗的卵巢刺激、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（EMs）等
①高促性腺激素性无排卵：FSH值≥40IU/L时提示卵巢功能低下，包括性腺发育障碍/切除/损伤等，卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗综合征②先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等③双侧输卵管阻塞/缺失④急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者⑤对卵巢刺激药物过敏或不能耐受者⑥妊娠或哺乳期妇女⑦男方无精子症，非供精助孕周期
①原发或继发性卵巢功能低下
②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向
③患有性激素相关恶性肿瘤治疗前后（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）
控制排卵
适应症禁忌症慎用情况具备实施IVF-ET及其衍生技术指征并排除禁忌证的患者①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病
②具有吸毒等严重不良嗜好；
③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；
④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠
①原发或继发性卵巢功能衰竭；
②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；
③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤；
④血栓栓塞史或血栓形成倾向；
⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。
超排卵的相关药物1克罗米芬CC是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物常用制剂是由约38%顺式异构体和约62%反式异构体组成，两者比例为2:3反式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而顺式CC则是完全的抗雌激素效应已有证据表明，顺式CC诱导排卵的效果比反式高5倍
CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环，半衰期一般为5-7天CC口服5天后，51%被代谢排出，而完全排出至少需要6周口服50mg，6小时后，血药浓度可达峰值。48h达到稳态后，血中浓度降至峰值浓度的25%，该浓度可维持14天不变，28天后，血中CC的浓度至少仍维持为峰值的10%。因此，间隔28天口服50mgCC的效应是可叠加的。CC的叠加效应，使每次口服剂量不变，而后面的周期CC诱导排卵的效果优于前次CC的代谢因人而异，尤其与体重有关，应根据个人体重而选择不同剂量
CC主要以抗雌激素的特性发挥作用，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰雌激素的负反馈，促使促卵泡生成激素与黄体生成激素分泌增加，刺激卵泡生长CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性对于有排卵的妇女，CC能增强GnRH脉冲的频率；而无排卵的PCOS妇女，GnRH脉冲的频率已异常增加，CC只能增强振幅而非频率
2来曲唑来曲唑（LE）是芳香化酶抑制剂，可能从以下方面发挥卵巢刺激作用：抑制芳香化酶，阻断或减少雄激素向雌激素转化，降低体内雌激素水平，解除或降低雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，导致Gn分泌增加而促进卵泡发育雄激素在卵泡内积聚，增强FSH受体的表达并促使卵泡发育刺激胰岛素样生长因子-I（IGF-I）及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性来曲唑口服后可完全被吸收，平均终末半衰期大约为45小时(30～60小时)
3促性腺激素分为2大类：天然Gn和基因重组Gn
天然Gn从绝经妇女尿中提取的人绝经促性腺激素（hMG）从绝经妇女尿中提取的尿源性人卵泡刺激素（uFSH）从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素（uhCG）
基因重组Gn重组FSH（rFSHα/rFSHβ）重组促黄体生成素（rLH）重组hCG（rhCG）FSH有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用。LH用于补充LH不足或刺激排卵，适用于低Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者。HCG有诱发排卵和黄体支持的作用
4hMG从绝经妇女尿中提取，含有等量的FSH和LH，即两者比例是1:1高纯度尿HMG，采用纯化技术，使纯度95%，杂质5%以FSH效价计，每支含FSH75单位单剂量皮下注射和肌肉注射后，FSH血浆浓度达到最大的时间分别为20.5小时和17.4小时。但多剂量注射后，均约为10小时。清除：单剂量皮下注射和肌肉注射后的平均半衰期分别为31.8小时和37小时，但其多剂量（7天）注射后分别为20.6小时和15.2小时
5rFShrFSHα皮下给药后，绝对生物利用度约为70%，初始半衰期约为2小时，自体内清除的终末半衰期约为1天。多次给药后，本品在3~4天内蓄积3倍达到稳态。对于内源性促性腺激素分泌受抑制的妇女，即使体内未检测出LH水平，rFSH仍能有效地刺激卵泡发育和类固醇的生成。
rFSHβ肌肉注射或皮下注射后，达峰时间为12小时，半衰期约40小时。重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药高1.5-2.5倍。肌肉注射和皮下注射药动学特征无明显差异，两者的绝对生物利用度约77%
6rLH
生物利用度约为60%终末半衰期约为10-12小时同时给予rFSHα时，两者的药代动力学无相互影响
7HcG
hCG的α亚单位与TSH、FSH、LH基本一致，其间能发生交叉反应，但β亚单位各不相同。hCG和Lh的β亚单位结构相近，仅在羧基末端较LH多24个氨基酸的延长部分，这种结构是LH和hCG在生物学功能上接近，协同FSH促进卵泡发育和卵母细胞成熟、出发排卵、促进黄体形成和维持黄体功能，模仿LH峰刺激排卵。
uHCG
T1/2为双相，分别为11和23小时，血药浓度达峰时约12小时，小时后降至稳定的低浓度，给药32-36小时内发生排卵。24小时内10-12%的原形经肾随尿排出
rHCG
分布半衰期约为4.5小时，从人体清除的终末半衰期约为30小时，其绝对生物利用度约为40％
8GnRHa合成类药物，有长效和短效两种剂型。GnRH-a与GnRH受体有高度亲和力，使用后产生两种效应?
★激发效应（flareup）结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物，刺激垂体Gn一过性急剧释放
◆发生在给予GnRH-a12小时内
◆LH↑10倍，FSH↑5倍，E2↑4倍?
★降调节效应（downregulation）若GnRH-a持续使用或使用长效制剂，垂体细胞表面可结合的GnRH受体被下调，对进一步GnRH-a刺激不再敏感，即发生了降调节作用
◆LH↓↓,FSH↓
◆E2↓至绝经期水平
◆卵泡发育停滞
●用药7-14d达到药物性垂体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础●停药后垂体功能会逐渐完全恢复，对于正常月经周期的妇女停药后卵巢功能恢复约需6周
9GnRHA（拮抗剂）合成类药物与垂体GnRH受体竞争性结合，直接抑制垂体Gn释放起效快、作用时间短并可逆停药后垂体功能即迅速恢复抑制作用为剂量依赖性不具有刺激促性腺激素释放的功能，不存在flareup作用
辅助用药之COC用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、COS前的预处理主要利用雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性抑制卵泡发育，可减少flare-up作用引起功能性卵巢囊肿的发生并可避免GnRH-a开始用药时的意外妊娠利用调整月经周期的作用，选择促排卵开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量
辅助用药之二甲双胍用于糖耐量异常和胰岛素抵抗（IR）进行助孕前的患者二甲双胍是双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织（如肌肉）对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平可降低PCOS患者ART过程中卵巢过度刺激综合征的风险70~80%目前国内较为常用的剂量是mg/d（mg，tid），糖耐量异常和IR改善后再进行助孕治疗在PCOS患者中，ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率虽然尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率，但仍建议确定妊娠后停用二甲双胍。
辅助用药之生长激素促进甾体激素和配子的生成促进雄激素向雌激素转化增加颗粒细胞对Gn的敏感性而促进卵泡发育增加LH的作用促进小卵泡发育，抑制卵泡闭锁似可降低高龄妇女胚胎染色体非整倍体率，提高胚胎种植率和临床妊娠率主要用于以下患者：GH缺乏、卵巢反应不良、反复着床失败及高龄患者。GH通常与促排卵药物同时开始或在促排卵前一周期的黄体中期开始应用，用量为2-8IU/d，至hCG注射日停药
辅助用药之DHEA改善卵巢储备、提高自然及ART妊娠率、降低流产率
主要应用对象
卵巢反应不良卵巢早老化(prematureovarianaging，POA)卵巢储备低下(diminishedovarianreserve，DOR)卵巢早衰(prematureovarianfailure，POF)建议补充DHEA至少在IVF之前6周，国外通常的推荐用量为25mg，tid
多巴胺受体激动剂降低血PRL水平，解除高泌乳素血症（HPRL）对GnRH脉冲式分泌的抑制，恢复排卵
溴隐亭口服使用剂量为2.5-12.5mg/d，一般从小剂量开始，bid，每次1.25mg，餐中进服，若连服3d无不适，可增加剂量为2.5mg，bid，能够适应以后可加量至每日3-4次，根据血PRL下降情况调整最佳剂量
虽然现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未见有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后，应停止使用，对妊娠妇女在撤药期应严密监控
对溴隐亭抵抗（15mg/d溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者，改用卡麦角林或诺果宁后50%以上有效。诺果宁每日服用1次，每次75-μg；卡麦角林每周l-2次，常用剂量为0.5-2.0mg
CC主要用于
①PCOS:是PCOS一线诱导排卵药，妊娠多发生于治疗最初3-6个月，治疗超过6个月不推荐再用CC；CC成功诱导排卵3-4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗
②黄体功能不足:对排卵障碍的黄体功能不足患者可尝试CC诱导排卵
③不明原因不孕症、EMsI或II期等：CC有益于患者获得妊娠
④其它:因排卵障碍导致的不孕:建议先纠正引起排卵障碍相关内分泌及代谢因素
用法
月经第2-6日始，推荐起始剂量为50mg/d，连用5d如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量(递增剂量50mg/d)，最大剂量为mg/d其它用法:单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC+外源性Gn、或联合二甲双胍等来诱发
LE主要用于
①PCOS：年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在“内分泌学会的PCOS诊治指南”中建议“PCOS合并无排卵性不孕症患者，建议首选CC或其它类似的雌激素调节药物（如来曲唑）”。因此LE也是PCOS一线卵巢刺激药物②其它：对不明原因不孕症、EMsI期或II期，LE的疗效尚不明确③因排卵障碍导致的不孕:建议先纠正引起排卵障碍相关内分泌及代谢因素
用法
月经第2-6日始，LE推荐起始剂量为2.5mg/d连用5d如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量(递增剂量2.5mg/d)，最大剂量为7.5mg/d其它用法：LE可合并Gn使用
促性腺激素主要适用对象
①下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者：建议FSH与LH同时参与诱导排卵。推荐hMG作为下丘脑-垂体中枢排卵障碍的首选用药；建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处理
②PCOS：Gn作为PCOS二线诱导排卵药物，用于CC抵抗患者，及CC或LE后续的联合用药，可增加卵巢对Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡数目，有效减少卵巢过度刺激
③因排卵障碍导致的不孕:建议先纠正引起排卵障碍相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估患者的风险与获益后选择适宜的卵巢刺激药物剂量
④其它：不明原因不孕症、EMsI期或II期，配合IUI治疗而有益于妊娠结局
用法
根据病因、患者年龄、AMH、基础窦卵泡数(AFC)选择适宜的启动剂量（75-）隔日或每日肌肉注射
根据卵巢反应性逐渐调整剂量，如有优势卵泡发育，保持该剂量不变
其它用法:Gn可联合LE或CC使用
诱导排卵取消标准
诱导排卵的目标是获得一枚优势卵泡，配合性生活或人工授精而得到活产，因此，如多卵泡发育需及时取消周期，降低多胎妊娠及卵巢过度刺激发生如果诱导排卵时有3枚优势卵泡(卵泡直径≥14mm)，建议取消该OI周期同时严格避孕，或改行IVF治疗
根据女方年龄确定启动剂量
调整方案
1、基础FSH水平及LH/FSH比值：⑴LH/FSH1.5，按前述年龄参考剂量减少37.5~75IU⑵SH在10~12IU/L时，按前述年龄参考剂量增加37.5~75IU⑶FSH在12IU/L时，直接使用IU
2、基础窦卵泡数：⑴双侧卵巢窦卵泡数6个,按前述年龄参考剂量增加37.5~75IU⑵双侧卵巢窦卵泡数16个,按前述年龄参考剂量减少37.5~75IU
3、患者体重指数：
⑴BMI20，按前述年龄参考剂量减少37.5~75IU
⑵BMI28，按前述年龄参考剂量增加37.5~75IU
4、过去促排卵结局：
⑴前次超排卵若取卵数超过20个或发生OHSS，再次启动时的Gn剂量较前次使用剂量减少50~IU⑵前次超排卵若取卵数不足5个，再次启动时的Gn剂量较前次使用剂量增加50~IU
5、过去手术史：曾经做过卵巢囊肿剥出或/和输卵管切除者，在确定的剂量范围内取偏大剂量
根据AMH确定剂量
根据年龄，AFC和周期第3天FSH水平估算启动剂量
根据年龄，AMH和周期第3天FSH水平估算启动剂量
GnRH-a长方案COS的常用方案
使用方法：月经第2-4日或黄体期中期始给予GnRH-a，短效制剂或长效缓释制剂均可，酌情选择用量，14d后垂体达到降调节标准时（LH5IU/L，Eng/L，内膜厚度5mm，无卵巢功能性囊肿），给予Gn促排卵（75-U/d），在用药过程中根据卵巢反应性和激素水平调整Gn用量，若为短效制剂通常同时持续GnRH-a直至hCG日
GnRH-a超长方案主要用于EMs患者，但卵巢反应不良患者放弃周期增加，需权衡利弊慎重使用使用方法：M2-4日注射长效GnRH-a全量或半量，4周后注射第2次全量或半量，再经2-3周后根据FSH、LH和E2水平、卵泡直径/数量及子宫内膜厚度/形态启动Gn，促排卵中Gn剂量（75-U/d），但较其他方案Gn用量和时间适当增多
GnRH-a短方案利用GnRH-a的激发作用，协同Gn募集卵泡，仍可抑制自发LH峰，多应用于卵巢反应不良的患者使用方法：通常M2日始使用短效激动剂直至hCG日，第3日用Gn促排卵（-U/d）
GnRH-a短方案利用GnRH-a的激发作用，协同Gn募集卵泡，仍可抑制自发LH峰，多应用于卵巢反应不良的患者使用方法：通常M2日始使用短效激动剂直至hCG日，第3日用Gn促排卵（-U/d）
GnRH-a超短方案利用GnRH-a的激发作用，大多应用于卵巢反应不良的患者
使用方法：通常M2日始使用短效激动剂，第3日用Gn促排卵（-U/d），使用Gn的第4日停用短效激动剂
GnRH-A方案在卵泡中晚期采用GnRH-A抑制内源性LH峰的COS方案，无“flare-up”效应，不会产生囊肿，保留垂体反应性，在PCOS及高反应患者，联合GnRH-a扳机可显著降低OHSS发生率。两种用药时机①固定给药方案，在使用Gn卵巢刺激第6-8日加用拮抗剂至HCG日②灵活给药方案，根据卵泡的大小/数目和LH水平加用拮抗剂，一般当主导卵泡直径达14mm或者LH≥10IU/L时加用
微刺激、温和刺激、自然周期或黄体期促排卵方案
适用于因病不能进行卵巢刺激；常规超促排卵方案卵巢低反应，反复胚胎质量差，基础FSH15～25IU/L，甚至更高，AFC较少的患者
微刺激、温和刺激：CC50～mg（或LE2.5～5mg），可加用Gn，GnRHa或HCG扳机，酌情可用COX-2抑制剂（非甾体类消炎药NSAID）预防卵泡提前破裂
自然周期：根据月经周期的长短可选择在早卵泡期（D6～8天）开始监测，同时监测性激素LH、E2、P（特别是E2）的变化，以决定是否注射GnRHa扳机及取卵时机
黄体期促排卵：排卵后1～3天内卵巢内有8mm的卵泡者，可尝试黄体期促排卵。可用Gn和来曲唑2.5mg/天，当主导卵泡达12mm时停用来曲唑，如果排卵后12天卵泡直径未达14mm，需用孕激素来预防出血，GnRHa或HCG扳机，32～36小时后取卵，冷冻胚胎再解冻移植
促排卵监测——B超
促排卵前，患者必须进行一次B超检查了解卵巢的基本情况，主要注意子宫形态、大小、内膜厚度、肌层回声情况；以及有无子宫肌瘤（类型、大小）、腺肌瘤、腺肌病、内膜息肉、内膜增生异常和内膜过薄等病理子宫现象，明确无促排卵的禁忌症。主要观察双侧卵巢大小、位置；有无病理性卵巢；卵泡数量等。进入促排卵周期后，一般在卵巢刺激第6天左右开始，按照卵泡生长规律进行连续的B超监测。监测卵泡的过程中，注意监测子宫原有的病理改变在促排卵过程中有无变化。如子宫肌瘤、腺肌病（瘤）等有无增大，有无影响内膜；内膜息肉有无增大、出血；有无出现宫腔积液以及输卵管积液等不良情况
促排卵监测——生殖激素E2
血清E2水平与促排中卵泡的数量及其生长明显相关。注意几个重要时间点的测量：如控制性卵巢刺激方案中启动Gn时的常规检测，协同FSH、LH评估降调节效果；注射HCG日的监测，推测患者生长卵泡成熟水平及OHSS发生的可能。然而对于一些特殊患者，如PCOS及部分卵巢反应不良的患者，应按需要监测E2水平以评估卵泡生长
LH
LH水平是对排卵时间的评估，注意几个重要时间点的测量：控制性卵巢刺激方案中启动Gn时的常规检测，了解患者降调节效果；当卵泡直径大于12mm时适时检测LH水平，监测LH峰的早发；注射HCG日应常规检测LH水平。一般认为，血LH峰较基础水平升高一倍以上提示出现隐匿性LH峰，而超过20U/L时为出现明显LH峰。在诱导排卵时可行尿LH水平监测，结合卵泡大小评估排卵时间，排卵经常发生在监测LH峰后18-24小时
P
血孕酮（P）主要用于卵泡晚期评估是否出现卵泡的黄素化以及P在体内的转化情况，协同其他相关指标确定HCG的注射时间。在HCG日常规检测
FSH
FSH水平在促排卵中的监测意义主要在于监测血中FSH代谢情况。当进行降调节时，可在启动前进行降调节的效果评估
不良反应——OHSS①OHSS是卵巢刺激治疗引起的严重并发症，约20-33%的IVF周期发生轻度OHSS，约2-6%发生中度OHSS，约0.1-0.2%发生重度OHSS②根据发生时间可分为早发型（发生在hCG注射后9天内）及晚发型（发生在hCG注射9天后）
③预防是关键：临床医生对患者的准确评估、选用适当的Gn剂量和个体化卵巢刺激方案，以最大限度减少OHSS特别是重度OHSS的发生。一旦发生中重度OHSS，应及时住院治疗，并严密监测生命体征
OHSS处理
一般处理
每日测量体重、腹围、尿量
每3天检查一次血常规、肝肾功能
液体疗法
能饮水者，每日应饮水2~3升，不能饮水或饮水量受限制者，每日输入2~3L，注意水电解质平衡
补充胶体液
聚明胶肽、右旋糖酐均可使用，但每日用量控制在0ml以内
每日输入10~20克白蛋白
预防血栓
可给予肝素钠~0IU/d
放腹水、胸水
不良反应——相关肿瘤
①卵巢肿瘤、乳腺癌、生殖道肿瘤和激素依赖性肿瘤的风险仍不确定
②对接受药物刺激卵巢治疗的不孕妇女，特别是对有肿瘤发病高危因素、大剂量卵巢刺激药物应用者、卵巢刺激药物长期应用者、有持续卵巢增大或卵巢刺激后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者，更应进行追踪观察加强监测
控制性排卵与妇科癌症：卵巢癌
IVF控制性排卵增加卵巢癌的发生几率但与不孕人群比较，则无差别
控制性排卵与妇科癌症：内膜癌
IVF控制性排卵增加内膜癌的发生几率似有显著降低不孕人群的内膜癌发生率趋势
控制性排卵与妇科癌症：宫颈癌
IVF控制性排卵有降低宫颈癌的发生几率趋势
控制性排卵与妇科癌症：乳腺癌
控制性排卵不增加乳腺癌发生风险（与普通人群比较）
控制性排卵与妇科癌症：乳腺癌
在纳入不同次数的COS、是否妊娠与分娩以及年龄因素后，控制性排卵不增加乳腺癌发生风险（与普通人群比较）
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