卵巢低反应（POR）是卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良的病理状态。POR诊断标准满足以下3条中的2条即可：①高龄（≥40岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素；②前次IVF周期卵巢低反应，常规方案获卵数≤3个；③卵巢储备下降[窦卵泡数（AFC）＜5～7个或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1μg／L]。其病因主要与年龄、遗传和免疫因素、环境因素等有关。在IVF助孕中建议采用常规的GnRHa长方案、GnRHa短方案和GnRHA方案进行促排卵，也可采用非传统的微刺激方案、自然周期方案等方法。另外，使用生长激素（GH）、雄激素（A）、雌激素、口服避孕药（OC）等及中医中药来预处理有利于患者治疗结局的改善。
关键词：卵巢低反应（POR）；控制性超促排卵（COH）；体外受精-胚胎移植（IVF-ET）；中医
1卵巢低反应概述
卵巢低反应（poorovarianresponse，POR）是卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵数少和临床妊娠率低。
女性生育年龄延后，导致辅助生殖技术助孕的高龄女性逐年增加，对于年龄＞35岁的女性而言，卵巢对Gn的反应性下降是影响妊娠率的重要环节。目前有报道显示，在辅助生殖促排卵过程中，大约有9％～24％的人发生POR。
年，Garcia首次报道，1例不孕患者使用FSH／hMG进行卵巢刺激时，血清雌激素浓度低，卵巢反应差。年有学者认为，实时二维（2D）盆腔超声是一个相对准确和可靠的确定卵巢体积和形态的方法，经阴道超声测量卵巢体积，可以预测卵巢储备和临床妊娠率。女性生殖衰老是由于卵巢中的卵泡数量逐渐减少和卵母细胞质量下降。基于卵巢组织学研究表明，始基卵泡由出生时的几百万个到青春期时约剩下40万个，37.5岁时约剩2.5万个，卵泡连续在生殖过程中损耗，直至月经周期开始不规则甚至停经进入更年期时达到临界数量的几千甚至明显低于个窦前卵泡，此时女性平均年龄在45岁。Chang等认为，卵泡循环周期中早卵泡期的卵泡直径为2～10mm，早期窦卵泡数（antralfolliclecount，AFC）可能代表实际的卵巢储备功能。卵巢刺激可以被当作对一个静止卵巢池进行的一些检测试验，包括：氯米芬刺激试验（CCCT）、促性腺激素释放激素激动剂抑制试验（GAST）、外源性卵泡刺激素卵巢储备试验（EFFORT）。通过各项血激素水平测定[基础FSH（bFSH）、bE2、FSH／促黄体生成素（LH）、抗苗勒管激素（AMH）、抑制素B（INHB]亦可对卵巢储备和卵巢反应性进行预测，目前AMH和AFC被认为是最可信和最准确的卵巢储备预测因子。
针对POR诊断标准、发生的影响因素、相关分子机制、预测方法、如何增加获卵数及可利用移植胚胎数等问题，研究人员经不同试验设计进行了大量的基础和临床研究，以期提高妊娠率和活产率等，并取得了一定的成果。年欧洲人类胚胎与生殖学会（EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology，ESHRE）在博洛尼亚形成了POR诊断的共识标准，但共识标准适用于欧洲人群，研究对象与亚洲人群，特别是中国人群可能存在不足够同质问题。目前，还没有足够的数据来支持博洛尼亚标准的适用范围。
本文通过总结POR诊断标准、病因及高危因素（包括年龄、卵巢储备试验、前次POR史），总结各文献中POR患者IVF周期中的主要对策（添加LH、添加Gn等）、POR患者再次行体外受精（IVF）治疗策略，包括控制性超促排卵（COH）方案（自然周期、微刺激、超短方案、拮抗剂方案、温和刺激方案、改良超长方案）和该类患者常用的预治疗方法[生长激素（GH）、脱氢表雄酮（DHEA）等]及中医治疗方法（中药、经皮穴位电刺激等），以期在将来的临床工作中能提高预测POR的能力，对POR的发生率做出正确的预测和诊断。如何从该类患者有限的卵泡贮备中获取足量的、优质的卵子供IVF使用，同时改善子宫内膜容受性，提高POR患者妊娠率，是研究POR的新方向。
2POR诊断标准
在COH中，卵巢的反应性主要是指卵巢对外源性Gn刺激作出的反应，包括正常反应和异常反应（过激或者反应低下）。POR是指卵巢对Gn刺激反应不良，又叫卵巢反应不良。
在对POR的认识过程中，年前对POR国际上没有统一的诊断标准；年ESHRE和美国生殖医学协会（ASRM）讨论并制定了一个有关POR的诊断共识。POR博洛尼亚共识具体内容包括：①高龄（≥40岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素；②前次IVF周期POR，常规方案获卵数≤3个；③卵巢储备下降（AFC＜5～7个或AMH＜0.5～1.1μg／L）；如果年龄＜40岁或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断；至少满足以上3条中的2条即可诊断为POR。
目前该共识也是国际上绝大多数有关POR研究普遍接受的标准。在临床使用过程中，共识中第1、2条标准及补充标准容易识别及应用，但对于以下情况需加以说明：
2.1年龄与POR
文献报道，50％年龄≥40岁的女性患者会发生POR；对于≥40岁患者既往IVF周期出现过至少1次POR，即常规方案获卵数≤3个，可诊断为POR；年龄≥40岁患者，卵巢贮备功能检查异常，即AFC或／和AMH异常，在未行IVF周期之前，应诊断为预期的（或疑似的）POR（expectedPORs）。年龄＜40岁，存在卵巢反应不良的高危因素，常规超促排卵后至少出现1次低反应可诊断为POR；对于不存在卵巢反应不良高危因素、年龄＜40岁的患者，如果2次常规超促排卵后获卵数都≤3个，可诊断为POR。
2.2导致卵巢反应不良的其它危险因素
其他危险因素包括：影响卵巢储备和对卵巢刺激反应的遗传或获得性的疾病，如染色体的数量和结构异常、基因突变（如Turner综合征等）；既往的盆腔炎、子宫内膜异位症、卵巢囊肿手术史、放化疗（特别是烷基化的化疗药）史。
2.3前次IVF周期POR
前次IVF取消周期（生长卵泡≤3个）；或常规促排卵方案，至少使用IU／dGn后获卵数仍≤3个。获卵数只单纯指卵子的数量，不包含对卵子质最的评估；如果通过微刺激方案获得≤3个卵子不能作为诊断POR的参考指标。
2.4卵巢储备功能（ORT）低下
真正的ORT应能反映卵巢中原始卵泡数量，因无法操作，目前只能通过窦卵泡的储备情况来反映ORT，另外ORT对卵泡数量的预测力较好，但不能预测卵子质量。其中对预测ORT有意义的指标如下：bFSH、AFC、INHB、AMH、卵巢体积、卵巢刺激实验。
2.4.1bFSH指月经周期第2～3日的血清FSH水平，是评价ORT的一项常用指标，随着年龄的增长，ORT开始下降，表现为FSH升高，因而bFSH作为预测卵巢反应性的常用指标广泛应用于临床。但是bFSH预测卵巢功能存在以下问题：①各实验室的实验方法和诊断标准不同；②同一患者bFSH水平存在周期的差异；③bFSH作为预测卵巢功能减退目前没有临界值标准，国内、外文献选择标准10～15IU／L不等；目前国内临床中还是以bFSH＞10IU／L为诊断的临界值。
2.4.2AFCAFC是最早用于卵巢对Gn反应性的预测指标之一，其测定的最好时机为月经周期的第2～5日，以第3日最佳。主要计数双侧卵巢直径为2～9mm的卵泡数。以双侧卵巢AFC5～7个为预测POR的截点值，AFC诊断卵巢反应性准确性高，成本低，实用性高，优于bFSH，与AMH相当，建议作为卵巢储备和反应性评价的首选指标。
2.4.3AMH也称苗勒氏管抑制物（MIS），是转化生长因子β超家族成员，由窦前卵泡和小窦卵泡产生，主要生理功能是在性腺分化过程中抑制副中肾管（即苗勒氏管）发育。AMH对卵泡的生长和发育有抑制作用，基础AMH（MIS）水平＜0.5～1.1μg／L，预示卵巢储备下降和POR。许多研究表明，AMH水平在自然周期各阶段均无明显波动，因此其检测不受月经周期的限制，而且在不同的月经周期中也相对稳定，相应预测价值优于bFSH和INHB。AMH预测POR界值的敏感度为40％～97％，特异度为78％～92％；但由于国内检测技术问题并未广泛应用于临床。
2.4.4INHBINHB亦由窦卵泡的颗粒细胞产生，主要功能是抑制垂体FSH分泌，其水平的下降提示卵巢卵泡数量的减少、卵巢储备下降。INHB在月经周期第2～4日测定，以40～45μg／L为预测POR的界值，敏感度为40％～80％，特异度为64％～90％，但亦由于国内检测技术问题同样并未广泛应用于临床。
2.4.5卵巢体积一般认为卵巢体积＜3cm3，预示POR。但由于测量仪器及测量者差异，本项指标应与其它指标同时应用，才能评价卵巢功能。
综上所述，目前认为AMH结合AFC是评价卵巢储备功能灵敏度和特异度最好的2个指标，如果不能进行AMH的监测，AFC的预测价值为最高，同时参考bFSH的值。
3POR病因
POR机制尚未阐明，目前认为病因有以下几点：
3.1年龄
年龄是卵巢反应性最重要的影响因素，随着年龄的增大，卵巢反应性逐渐下降，＞35岁下降速度更明显。随年龄增加，卵泡的数量下降，且卵子的质量也下降。对IVF／ICSI中未受精卵予做染色体分析，结果显示染色体降解发生率随年龄增加而升高；卵泡闭锁率增加会使生育能力下降的同时增加卵母细胞核的异常和非整倍体发生率。随年龄增长，POR发生率增加，在＞40岁的女性中发生率＞50％。
3.2遗传和免疫因素
①染色体畸变；②细胞Gn受体缺陷，卵巢对Gn的反应低下，Gn受体减少，受体后的信号转导异常，已证实基因突变可引起Gn受体结构和功能发生异常而导致卵巢反应不良；③部分患者体内存在抗透明带抗体；④易感基因多态性，单个基因多态性对卵巢反应性影响有限，卵巢的反应性是多基因共同作用的结果；⑤先天性酶缺失。
3.3获得性因素
卵巢手术、自身免疫性疾病、盆腔感染、化疗及盆腔放疗等都会直接或间接影响ORT，降低其反应性。
3.4体质量指数（BMI）
通过阴道超声研究卵巢储备与BMI在不孕症患者和正常生育妇女之间的关系显示，30～39岁不孕症组卵巢的体积和BMI呈负相关，可以推测随着体质量的增加，生育能力则随之降低。
3.5既往促排卵用药不当
低反应史，包括未正确评估卵巢储备功能以及促排卵方案使用不当，过度的降调节以及Gn的使用量不足。
3.6环境因素
①长期接触有机溶剂、聚氯联二苯多环芳烃、氯乙烷、杀虫剂、重金属等有害物质；②辐射；③不良生活习惯，如节食、肥胖、饮酒、吸烟及咖啡因等均可直接或间接损害卵巢功能，致其反应性下降。
3.7原因不明的POR
有部分基础FSH水平及E2等水平均正常、ORT正常的患者，会在超促排卵过程中出现POR，又称为未预期的卵巢低反应（unexpectedpoorovaryresponse）。此类卵巢反应不良的文献报道很少，因此类患者往往在IVF治疗前无法正确预测其卵巢反应不良，只有在控制性卵巢刺激（COS）治疗中其才体现出来。
4POR患者IVF周期促排卵方案
对于具有POR危险因素的及明确诊断为POR的患者，须准确评估ORT后选择个体化的促排卵方案，是第一周期和多个刺激周期成功的关键。
4.1COH方案的选择
4.1.1促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasinghormoneagonist，GnRHa）长方案前1个月经周期的黄体期给予GnRHa进行垂体降调节，当垂体完全脱敏后减少GnRHa的剂量，同时给予Gn刺激多卵泡发育，应用GnRHa有效地抑制内源性LH分泌，但同时也抑制了内源性FSH的产生。垂体降调节对POR患者出现垂体过度抑制，导致Gn启动剂量增加、卵巢反应性下降，因此对POR患者和具有POR危险因素的患者是否适用受到质疑。对POR患者降低GnRHa的使用剂量能够降低取消率，提高获卵数和胚胎数，从而使妊娠率有升高的趋势。也可在黄体期开始降调节，使用Gn前停用GnRHa的方案（GnRHa“stop”），此方案虽然能够增加获卵数，减少Gn的用量，但是妊娠结局无明显提高。
4.1.2GnRHa短方案与长方案相比，减少了前一黄体期的垂体降调节时间，在早卵泡期与Gn一起使用GnRHa，不仅能够有效地抑制内源性LH分泌，而且可以起flareup作用，使早卵泡期FSH分泌剧增，启动卵泡募集，有利于内源性Gn的释放，减少Gn的用量，增加获卵数。为了进一步减少对POR患者的垂体抑制作用，在早卵泡期使用GnRHa后停用，该超短方案同样利用GnRHa对垂体产生的flareup作用，使早卵泡期FSH分泌剧增，启动卵泡募集，同时给予高剂量外源性Gn，促进卵泡发育，获卵更多。但是大量资料显示，其临床结局并不优于长方案和拮抗剂方案。
4.1.3促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropinreleasinghormoneantagonist，GnRHA）方案
GnRHA不仅能直接有效地抑制早发LH峰，而且在卵泡发育的中、晚期开始使用，避免了早卵泡期卵泡募集阶段内源性FSH和LH的显著抑制，使卵泡发育的早期更接近于自然。Meta分析显示，GnRHA方案和GnRHa方案对POR患者的IVF结局无统计学差异，但是GnRHA方案减少了Gn用量和缩短了Gn使用时间。
4.2用药的选择
4.2.1Gn的剂量POR患者卵巢储备下降并且对Gn的反应性下降，增加Gn剂量从标准的～IU／d提高到～IU／d，以此来提高卵巢的反应、增加获卵数，这也是目前针对POR患者普遍使用的治疗方案。也有研究显示，对于AFC＜5枚的患者Gn使用剂量从IU增加到IU，并未提高平均获卵数和继续妊娠率。
4.2.2卵泡晚期添加LH卵泡发育和成熟需要一定的LH活性，诱导卵巢局部产生各种因子以促进卵泡膜细胞的生长、雄激素和雌激素的生成。随着年龄的增长，卵巢旁分泌功能随着ORT的降低而降低，LH过低，可能影响卵子的成熟。虽然目前尚无前瞻性研究证据证实添加LH能够提高临床妊娠率，在卵泡募集的早期添加LH能够改善卵子成熟度和受精率，从而提高可利用胚胎率。特别是第1周期被预测为非POR的患者，在第2个刺激周期不增加Gn用量，而全程添加LH，能够提高获卵数、卵成熟率和可利用胚胎率。
5POR患者IVF非传统促排卵方案
对于有过IVF促排卵史的POR患者，回顾患者的病史及上一周期的促排卵方案、具体用药、卵泡发育的情况、扳机时机、获得的卵母细胞成熟情况、受精结局及胚胎质量等，对POR患者进行IVF促排卵治疗时，可考虑采用以下非传统的促排卵方案。
5.1微刺激方案
克罗米酚（CC）50～mg或[来曲唑（LE）2.5～5.0mg]，加或不加Gn（一般不超过IU），加或小加接抗剂或后期用低剂量（CC25mg）抑制LH峰，GnRHa或hCG扳机，酌情可用环氧化酶-2（COX-2）抑制剂（非甾体类消炎药，NSAID），如吲哚美辛、芬必得、消炎痛等预防卵泡提前破裂。为减少CC对内膜的影响，可将CC减量至12.5mg／d，也可在卵泡增多、增大后改用GnRHA抑制LH，从而增加新鲜胚胎移植的机会。CC引起内膜变薄或其他原因导致内膜变薄时应尽量冻存胚胎（采取玻璃化冷冻），随后采取措施改善内膜后再解冻胚胎进行移植，效果更好。微刺激方案的优势是经济、简单、周期短；OHSS及其他不适的发生风险低；对患者更友善，减少患者的流失；能够获得较好的卵子和胚胎质最及内膜容受性。
5.2自然周期
主要适用于：①因病（如激素相关性恶性肿瘤，乳腺癌、卵巢恶性肿瘤等）不能进行卵巢刺激；②至少2个刺激周期胚胎质量差；③女方年龄＞40岁；④自愿选择自然周期；⑤bFSH为15～25IU／L，甚至更高；⑥AFC为1～2个。根据月经周期的长短可在月经周期的第6～8日开始监测，监测过程中应随时北京最好白癜风正规医院北京哪个医院对白癜风治疗有效果
