述评文章编号：-()01--03
控制性卵巢刺激方案个体化思考
周灿权，袁媛
关键词：控制性卵巢刺激；个体化Keywords：controlledovarianstimulation；individualizedtreatment中图分类号：Ｒ-33 文献标志码：C
辅助生殖技术是一门年轻的学科，自年第1例试管婴儿诞生以来，逐步形成了完整的技术体系，更好地满足了社会大众对辅助生殖技术的期望及要求——获得健康活产儿。近30年来，辅助生殖技术经历了多次里程碑式的飞跃。其中控制性卵巢刺激（COS）作为辅助生殖技术临床的重要步骤，其发展及完善大幅提升了助孕的效率，为数以千万计受不孕症困扰的家庭带来了幸福和希望。从最初的自然周期取卵，到年第1例促排卵婴儿诞生，再到年促性腺激素释放激素（GnRH)引入，COS每一步的发展都以获得更多优质卵细胞以供体外受精及培养为目的。近10年来，各种卵巢刺激方案日臻成熟，高效的促排卵药物逐渐普及，在普通的病人群体获得多量的优质卵细胞并非难事，但是否最多的卵细胞就预示着最优的临床结局，答案却并非如此简单。年英国研究者根据其国家数据库-年间40万个新鲜周期样本数据统计得出，当获卵数≤15个，活产率随获卵数增加而增加；获卵数介于15～20个，活产率达平台；当获卵数＞20个，活产率并无进一步上升的趋势，在对治疗时间及患者年龄分层进行亚组分析后仍可得出相似的结论［1］。年我国研究者根据个新鲜移植周期样本数据统计得出，获卵数介于6～15个，活产率最高［2］。当获卵数达到一定数值后其与活产率不再呈单纯线性相关时，通过强化COS治疗获得更多的卵细胞的价值就有必要重新思考了。更何况，无数的实践已经证明，获卵数增加到一定程度，给患者带来的副反应特别是严重的卵巢过度刺激综合征将严重危及患者的健康。伴随着对COS技术认识的深入，辅助生殖技术的发展也从最初的“以病为主”到现今的“以人为主”。我们不但认识到不同的个体对COS药物的反应性有着巨大的差异，而且逐步识别了一些个体对COS反应性的标志物，逐步积累了丰富的循证医学证据，从而使得COS治疗的个体化成为可能。近年来，辅助生殖领域内已经明确提出了COS方案个体化的理念：根据不孕患者的基本特征、对COS反应性标志物的检测等手段，恰当预测其卵巢反应性，从而选择合适的COS方案，在保证促排卵治疗质量的同时兼顾促排卵治疗安全性，获得活产儿同时最大程度降低辅助生殖技术的并发症［3］。
1促排卵药物的发展及控制性卵巢刺激方案的成熟是个体化治疗的基础自年在血液和尿液中发现促性腺激素（Gn）后，人促性腺激素制剂已逐渐成功广泛地应用于治疗不孕。最初，人促性腺激素用于刺激无排卵患者的卵泡发育。第1例使用Gn促排卵后的妊娠来自人垂体后叶的萃取物，含有卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）。不久后，人绝经期促性腺激素（HMG）由人绝经后尿液中提取，并且被证明有效，在过去的很多年中HMG一直都是标准的促性腺激素制剂。HMG是FSH和LH的混合物，专一性低。接下来的纯化产品降低了LH样物质的浓度，出现了纯化FSH制剂（uFSH），uFSH与HMG有同样的刺激卵泡发育的作用，但它们都需要大量收集尿液。尿源性产品批次间一致性较差，不同批次间药物的生物学效应变异较大，另一个不足就是产品的低纯度可能存在污染。随着基因重组技术在生物制药中的应用，将人FSH基因转录到中国仓鼠的卵巢细胞中，获得了重组人FSH（rhFSH）。rhFSH与垂体和尿FSH很相似。第1例采用rhFSH的临床研究于年发表，报道显示rhFSH单独使用能够诱导多卵泡发育和雌激素分泌。年，第1个rhFSH制剂在欧共体注册，目前rhFSH在临床被广泛应用。早期从促排卵实践中得出的经验认为，FSH单独作用足以刺激卵泡的生长发育，HMG中的LH对卵母细胞的质量可能有负面作用且与促排卵治疗高并发症的发生有关，特别是对于内源性高LH的患者［4］。在后来的实践中又逐渐认识到，LH对于晚期卵泡的发育及卵泡质量的提高存在重要作用［5］。同样借助重组DNA技术，获得了人LH的二聚体。由最初的孕马尿液促性腺素到垂体后叶萃取物到尿源性促性腺激素，最后到重组FSH及LH，促性腺激素的纯度逐步提升、特异性不断提高，为当前促排卵治疗及其个体化提供了最重要的物质基础。年，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合Gn的促排卵方案开始应用于辅助生殖技术临床。此后，随着对促性腺激素释放激素激动剂及拮抗剂作用的认识的不断深入，下丘脑-垂体-卵巢轴的反应特点逐渐明晰，各具特色及适应证的COS方案也进一步成熟。目前常用方案分为3大类：激动剂方案、拮抗剂方案及微刺激方案；根据药物作用时限及机制的不同，激动剂方案又可进一步细化为长方案、短方案、超长方案及超短方案。在近30年促排卵的临床实践中，各国研究者不断积累各方案的优劣之处，大量荟萃分析数据将各标准方案的应用人群划分得更为泾渭分明［6］。各种不同的药物为个体化促排卵治疗提供了最为重要的物质基础。促排卵药物的发展及促排卵方案的成熟，基于人群统计的数据成为当前COS实践的首要参考资料。
2卵巢反应性的认识及卵巢功能的评估是个体化治疗的重要依据在COS的临床实践中，“可控”程度的卵巢反应是所有临床医生追求的治疗愿景。尽管当前可供临床应用的高效价药物繁多，但过高、过低或某些特殊病理生理条件下界限模糊的卵巢反应始终是促排卵治疗的难题。如何在COS治疗开始前对患者的卵巢功能及其反应模式进行系统性评估，指导后续的治疗过程［7］，是实现COS个体化的关键。在既往的促排卵实践中，已探索了众多卵巢反应性的预测因素。整体上：如患者的年龄、体重指数、基础病因；局部上：如患者卵巢体积大小及基础窦卵泡计数；内分泌层次：如患者的基础FSH水平、基础FSH/LH值［8］；旁分泌层次：抗苗勒管激素（AMH）水平［9］、抑制素B水平及胰岛素样生长因子-1或2水平；动态反应趋势上：如氯米芬刺激试验、GnRH激动剂筛查试验、外源性Gn卵巢储备试验及GnRH刺激试验；微观上：如FSH受体及LH受体多样性等等［10］。上述各因素，均在一定程度上对后续的治疗方案的选择具有指导意义。但孰轻孰重，孰前孰后，仍有待研究和斟酌。在目前可获得的循证医学证据中，基础窦卵泡计数或AMH水平结合患者年龄被认为是预测卵巢反应较为简便和有效的手段［11］，可据此拟定促排卵药物的启动剂量。但目前的研究资料大多来源于正常卵巢反应的群体，在迫切需要个体化治疗的特殊的卵巢反应群体，上述因素的预测价值则可能相当有限。在卵巢反应性的预测中，可采取患者分层方法，整体层次结合基础内分泌水平，区分出异常卵巢反应的高危人群，再对异常反应高危人群进行更深层次的卵巢反应性评估，如旁分泌水平或趋势预测，必要时深入到激素受体等层次，逐步抽丝剥茧，绘制出患者卵巢反应轮廓，指导COS方案的制定。
3促排卵患者的社会人特征是个体化治疗需要重视的因素辅助生殖技术虽然面对个体，但个体是群体中的一分子，与群体即社会存在相互作用。寻求治疗的不孕症患者，大多数都是生殖以外的身体机能正常的个体。相较于传统意义上的疾病，生殖能力受损并不影响个体的生存。不孕症带来的危害，也存在于社会层面。而应该注意的是，社会层面的因素，也可能反作用于个体，进而影响个体的生物反应性。因此，不孕症患者的社会特征也会成为治疗决策的重要影响因素。不孕症患者作为社会人，其经济层次、心理状态及生活习惯是与促排卵治疗发生重要联系的部分。得益于COS药物的发展及临床经验累积，目前可供选择的COS方案及药物组合不胜枚举，生物合成的药物高效但价格高昂，尿液提纯的激素或存不足但价廉，在较为宽泛的获卵数的目标下，患者的经济层次也就成为促排卵方案选择的标尺之一。经济层次通常又与患者的文化层次、可支配时间等因素发生关联。如何在保证COS疗效的同时综合考虑患者经济层次相关的非生物因素，也应该是COS方案个体化所需要重视的。对于许多患者而言，不孕症从某种角度看也是一种心理创伤［12］，寻求助孕治疗的患者无一不背负着来自家庭及社会的压力。尽管辅助生殖技术为不孕症患者带来了希望，但经历治疗的过程对于大多数患者仍是重要的应激事件，容易导致接受治疗的患者出现一系列心理及生理变化，既往研究已证实焦虑状态对辅助生殖结局存在显著影响。在促排卵治疗开始前，适当评估患者的心理状态对后续治疗的潜在影响，也是促排卵方案个体化的重要组成。此外，多种不良生活习惯也对不孕症造成影响。吸烟、过量酒精摄入、睡眠不足、缺乏运动、营养富余等不良生活习惯均已被证实对生殖能力存在直接或间接的影响。在促排卵治疗前对不良生活习惯进行干预作为预处理，评估患者不良生活习惯对常规促排卵治疗效果的影响以调整促排卵方案，均不失为COS方案个体化应该考虑而却又常常被忽略的着眼点。促排卵方案个体化归根结底就是以人为本、量体裁衣。在临床实践中，施医者必先充分了解可获得的各种COS相关药物及不同的COS方案的原理、特点及其效果，再对受医的患者的个体情况深入分析，结合患者的生物学特征，寻求详尽而准确地预测患者卵巢反应性的方法。最后注意全面考虑患者的社会学特征并采取必要的预干预措施，将特定患者的促排卵方案选择逐步从面具体到线，最终落到点，从而实现真正的个体化的COS。医者在这个过程应注意个体化与标准化的对立与统一，辨证地思考并决策。个体化重视全面评估患者的特征，但没有标准化群体数据提供基础，个体化的各层次将不存在各种备选项。COS并不难，但真正个体化的COS，我们任重而道远。预期将来，随着生物信息学的发展，群体蕴含的大数据的诠释、个体特征被更为精确地描述，我们必将迎来那一天：绘制一套具有普适性的COS个体化的参考系，并逐步将之臻美至善。这不是梦，而将是我们努力的方向。
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