导读
“中国式”的监管如何服务于国民健康、掌舵产业的长远发展，将再次成为药品监管和行业发展的焦点。
文/E药脸谱本文来源于《E药经理人》杂志年9月刊。
目前，生物技术药已广泛应用于治疗多种严重及慢性疾病，其多以病因为靶点，具有卓越的临床疗效，在免疫系统、癌症、内分泌等治疗领域异军突起，解决了大量未满足的临床需求，为广大患者带来了新的希望。随着全球第一批原研治疗用生物制品的专利与数据保护期满，标志着生物产业进入了“仿制”已批准原研产品的研发时代。之所以“仿制”加引号，主要是因为仿制是指做一样的药物，而生物类药品的复制，由于其复杂的结构和现有的检测鉴别等技术手段无法做到一样，所以，通常称为“生物类似物”（Biosimilar）。事实上，对于“生物类似物”，世界卫生组织（WHO）和各国药品监管机构尚未统一命名。WHO称为SimilarBiotherapeuticProducts（SBPs），美国食品药品监督管理局（FDA)称为Follow-onProteinProducts，欧盟药品监督管理局（EMA)称为BiosimilarProducts，而加拿大卫生部则称为SubsequentEntryBiologics(SEBs)。由于生物制品的结构复杂、动辄几万到几百万道尔顿的分子结构，远远大于和更复杂于传统的、分子量只有几十到几百道尔顿的化学药物；而作为体态庞大的蛋白复合物，其临床有效性、安全性在很大程度上会受到基因构建、蛋白修饰、生产工艺等复杂因素的影响；同时由于目前的分析和检测鉴别手段，无法完整地鉴别生物制品的精细结构，导致传统化学仿制药的法规和指导原则难以跨越生物类似物的技术壁垒，不适合用于生物类似物的研发与监管。所以生物类似物的研发应以科学为基础，建立在与原研生物制品进行充分的质量、非临床和恰当的临床可比性研究基础之上。生物制品因复杂程度和产品类别的不同，其要求也不尽相同。目前，WHO、美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本、韩国、巴西、印度等组织、国家和地区均建立了相应的指导原则，已经有超过22个国家和地区出台了生物类似物的指南。尽管每个国家的经济形势和监管架构不同，但对于生物类似物审评、审批的主要原则相似。目前，我国尚没有出台关于生物类似物相关的法规和指导原则，甚至没有科学合理的申报途径。现阶段我国“仿制”的治疗用生物制品只需根据较少的数据和非比较申请（一般按治疗用生物制品7、9、10和15类申请）即可获得批准，这是一种在监管严格的国家所没有的“第三种”生物制品审批途径。因此，从科学角度看，不能视为与原研生物制品具有相同的性质，但是往往这样批准的产品却借用原研生物制品的标签说明书和宣传材料，引用原研药的临床有效和安全性数据，轻则误导患者，重则给患者带来危险。生物技术产业是中国政府确定的七个战略新兴产业之一。国家食品药品监督管理局总局和国家药品审评中心已经在积极研究和起草有关生物类似物的指导原则，并即将于年内发布草案面向社会公开征集意见。中国“生物类似物”的药品研发能否在全球舞台争得一席之地，“中国式”的监管如何服务于国民健康、掌舵产业的长远发展，将再次成为药品监管和行业发展的焦点，中国生物医药产业随之迎来了挑战和机遇并存的时代。国外法规体系早在年，欧盟就着手开始了生物类似物相关法规的修订工作，并于年10月30日正式出台了生物类似物的指南，首次设定了研发和审批的总体要求，即必须通过可比性研究，证明其与基于完整资料获得上市的治疗性生物参比制剂在质量、安全性和有效性方面“相似”。目前EMA已颁发了超过13个指导文件，包括对可比性、非临床研究的具体要求，以及对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、人生长激素、重组促红细胞生成素、小分子肝素、重组人干扰素α、重组人干扰素β、促卵泡素、单克隆抗体等细分领域的指导原则，并随着研究的进展和对生物类似物了解的加深，不断对其进行修订。自年批准第一个生物类似物起，截至目前，已相继批准了超过12个生物类似物，但仅在近期批准了一个结构较为复杂的单克隆抗体。年，WHO也发布了“治疗性生物类似物（SBPs）”的评价指导原则（GuidelinesonEvaluationofSimilarBiotherapeuticproducts）。作为全球性的指导原则，其更加考虑如何降低生物制品的使用成本，减少不必要的重复性临床试验，满足发展中国家的用药可及性。该指导原则大多基于EU指导原则和经验，是全球认可的用于生物类似物上市审批的指导原则。此外，该指导原则强调质量上的相似性或可比性，以及临床应用的等效性。WHO的指导原则为全球生物类似物的研发有着深远的影响。美国于年在《公共健康服务法》第（k）新增条款中规定了生物类似物的审批要求，并参照EU的审批办法，需要依赖参比制剂数据，以证明其相似性。随着年3月23美国总统签署《生物制品价格竞争和创新法案》，美国初步制定了生物类似物的审批办法。年2月9日颁发了3个生物类似物的指导性文件草案（分别是：QualityConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProteinProduct；ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct；Biosimilars:QuestionsAnswersRegardingImplementationoftheBiologicsPriceCompetitionandInnovationActof），对生物类似物的质量、前临床和临床提出了具体要求。年5月，美国又继续公布了针对“临床药理数据”指导原则的征求意见稿，提出PK/PD数据的重要性，应采用交叉试验设计及合适的生物分析方法，并得出初步的免疫原性结论。美国生物类似物的指导原则与EU的科学性原则一致，但更为严格。强调“整体数据”的概念，对适应症外推和替换要求以全面、科学的数据作为支持，而且明确要求在药品说明书标签中标明是否为生物类似物，提出严格的上市后安全性监测，明确区分生物类似物和原研生物制品之间的不良事件。作为世界最具权威的监管机构之一，迄今为止美国尚未批准生物类似物，美国在对待生物类似物的谨慎态度可见一斑。中国的
