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第七章脂质代谢

脂质(lipids)种类多、结构复杂，决定了其在生命体内功能的多样性和复杂性。脂质分子不由基因编码，独立于从基因到蛋白质的遗传信息系统之外，不易溶于水是其最基本的特性，决定了脂质在以基因到蛋白质为遗传信息系统、以水为基础环境的生命体内的特殊性，也决定了其在生命活动或疾病发生发展中的特别重要性。一些原来认为与脂质关系不大甚至不相关的生命现象和疾病，可能与脂质及其代谢关系十分密切。近年来种种迹象表明，在分子生物学取得重大进展基础上，脂质及其代谢研究将再次成为生命科学、医学和药学等的前沿领域。

第一节脂质的构成、功能及分析

一、脂质是种类繁多、结构复杂的一类大分子物质

脂质是脂肪和类脂的总称。脂肪即甘油三酯（triglyceride)，也称三脂肪酰基甘油（triacylglyceml)。类脂包括固醇及其酯、磷脂和糖脂等。

(一）甘油三酯是甘油的脂肪酸酯

甘油三酯为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂肪酸酯化形成的酯，其脂肪酰链组成复杂，长度和饱和度多种多样。体内还存在少量甘油一酯（monoacylglycerol)和甘油二酯（diacylglycerol)。

(二）脂肪酸是脂肪烃的羧酸

脂肪酸(fattyacid)的结构通式为CH3(CH2)nCOOH。高等动植物脂肪酸碳链长度一般在14?20之间、为偶数碳(表7-1)。脂肪酸系统命名法根据脂肪酸的碳链长度命名；碳链含双键，则标示其位置。Δ编码体系从羧基碳原子起计双键位置，ω或n编码体系从甲基碳起计双键位置。不含双键的脂肪酸为饱和脂肪酸（saturatedfattyacid)，不饱和脂肪酸（unsaturatedfattyacid)含一个或以上双键。含一个双键的脂肪酸称为单不饱和脂肪酸(monounsatiimtedfattyacid);含两个及以上双键的脂肪酸称为多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid)。根据双键位置，多不饱和脂肪酸分属于ω-3、ω-6、ω-7和ω-9四簇(表7-2）高等动物体内的多不饱和脂肪酸由相应的母体脂肪酸衍生而来，但ω-3、ω-6和ω-9簇多不饱和脂肪酸不能在体内相互转化。

(三）磷脂分子含磷酸

磷脂(phospholipids)由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成

含鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇(dihydrosphingosine)的磷脂称为鞘磷脂(sphingophospholipid)。鞘氨醇的氨基以酰胺键与1分子脂肪酸结合成神经酰胺(cemmide)，为鞘脂的母体结构。鞘脂的结构通式如下，因取代基-X不同，可分为鞘磷脂和鞘糖脂（glycosphingolipid)两类。鞘磷脂的取代基为磷酸胆碱或磷酸乙醇胺，鞘糖脂的取代基为葡萄糖、半乳糖或唾液酸等。

(四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构

胆固醇属类固醇(Steroid)化合物，由环戊焼多氢菲（perhydrocylopentanophenanthrene)母体结构衍生形成。因C3羟基氢是否被取代或C17侧链（一般为8?10个碳原子）不同而衍生出不同的类固醇。动物体内最丰富的类固醇化合物是胆固醇（cholesterol)，植物不含胆固醇而含植物固醇，以β-谷固醇(β-sitosterol)最多，酵母含麦角固醇(ergosterol)。

二、脂质具有多种复杂的生物学功能

(一）甘油三酯是机体重要的能源物质

由于独特的性质，甘油三酯是机体重要供能和储能物质。首先，甘油三酯富含高度还原碳，氧化分解产能多。1g甘油三酯彻底氧化可产生38kJ能量，1g蛋白质或1g碳水化合物只产生17W能量。其次，甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占体积小。再次，机体有专门的储存组织——脂肪组织。甘油三酯是脂肪酸的重要储存库。甘油二酯还是重要的细胞信号分子。

(二）脂肪酸具有多种重要生理功能

脂肪酸是脂肪、胆固醇酯和磷脂的重要组成成分。一些不饱和脂肪酸具有更多、更复杂的生理功能。

1.提供必需脂肪酸人体自身不能合成、必须由食物提供的脂肪酸称为必需脂肪酸（essentialfattyacid)。人体缺乏Δ9及以上去饱和酶，不能合成亚油酸（18:2,Δ9，12)、α-亚麻酸（18:3，Δ9，12，15)，必须从含有Δ9及以上去饱和酶的植物食物中获得，为必需脂肪酸。花生四烯酸（20:4，Δ5，8，11，14)虽能在人体以亚油酸为原料合成，但消耗必需脂肪酸，一般也归为必需脂肪酸。

2.合成不饱和脂肪酸衍生物前列腺素、血栓噁烷、白三烯是二十碳多不饱和脂肪酸衍生物。前列腺素（prostaglandin,PG)以前列腺酸（prostanoicacid)为基本骨架，有一个五碳环和两条侧链（R1及R2）。

根据五碳环上取代基团和双键位置不同，前列腺素分为PGA?PGI等9型。体内PGA、PGE及PGF较多;PGC2和PGH，PG合成的中间产物。PGI2带双环，除五碳环外，还有一个含氧的五碳环，又称为前列环素(prostacyclin)。

根据R1及R2侧链双键数目，前列腺素又分为1、2、3类，在字母右下角标示。

血栓恶烷(thromboxaneA2，TXA2)有前列腺酸样骨架但又不同，五碳环被含氧噁烷取代。

白三烯(leukotriene，LT)不含前列腺酸骨架，有4个双键，所以在LT右下角标以4。白三烯合成的初级产物为LTA4，在5、6位上有一氧环。如在12位加水引入羟基，并将5、6位环氧键断裂，则为LTB4。如LTA4的5、6位环氧键打开，6位与谷胱甘肽反应则可生成LTC4、LTD4及LTE4等衍生物。

前列腺素、血栓囉焼和白三烯具有很强生物活性。PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩张，使毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。PGE2、PGA2能使动脉平滑肌舒张，有降血压作用。PGE2及PGA2抑制胃酸分泌，促进胃肠平滑肌蠕动。卵泡产生的PGE2及PGF2α在排卵过程中起重要作用。PGF2α可使卵巢平滑肌收缩，引起排卵。子宫释放的PGF2α能使黄体溶解。分娩时子宫内膜释出的PGF2α能使子宫收缩加强，促进分娩。

血小板产生的TXA2、PGE2促进血小板聚集和血管收缩，促进凝血及血栓形成。血管内皮细胞释放的PGI2有很强舒血管及抗血小板聚集作用，抑制凝血及血栓形成。可见PGI2有抗TXA2作用。北极地区因纽特人摄食富含二十碳五烯酸的海水鱼类食物，能在体内合成PGE3、PGI3和TXA3。PGI3抑制花生四烯酸从膜磷脂释放，抑制PGI2及TXA2合成。由于PGI3活性与PGI2相同，而TXA3活性较TXA2弱得多，因此因纽特人抗血小板聚集/抗凝血作用较强，被认为是他们不易患心肌梗死的重要原因之一。

过敏反应慢反应物质（slowreactingsubstancesofanaphylatoxis，SRS-A)是LTC4、LTD4及LTE4混合物，其支气管平滑肌收缩作用较组胺、PGF2α强?0倍，作用缓慢而持久。LTB4能调节白细胞功能，促进其游走及趋化作用，刺激腺苷酸环化酶，诱发多形核白细胞脱颗粒，使溶酶体释放水解酶类，促进炎症及过敏反应发展。IgE与肥大细胞表面受体结合后，可引起肥大细胞释放LTC4、LTD4及LTE4。这3种物质能引起支气管及胃肠平滑肌剧烈收缩，LTD4能使毛细血管通透性增加。

(三）磷脂是重要的结构成分和信号分子

1.磷脂是构成生物膜的重要成分磷脂分子具有亲水端和疏水端，在水溶液中可聚集成脂质双层，是生物膜的基础结构。细胞膜中能发现几乎所有的磷脂，甘油磷脂中以磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC)、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE)、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine)含量最高，鞘磷脂中以神经鞘磷脂为主。各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。磷脂酰胆碱也称卵磷脂（lecithin)，存在于细胞膜中。心磷脂(cardiolipin)是线粒体膜的主要脂质。

2.磷脂酰肌醇是第二信使的前体磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)4、5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol4,5-bisphosphate，PIP2)是细胞膜磷脂的重要组成成分，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯和肌醇三磷酸（inositoltriphosphate，IP3)，均能在细胞内传递细胞信号。

(四）胆固醇是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体

1.胆固醇是细胞膜的基本结构成分胆固醇C3羟基亲水，能在细胞膜中以该羟基存在于磷脂的极性端之间，疏水的环戊烷多氢菲和C17侧链与磷脂的疏水端共存于细胞膜。胆固醇是动物细胞膜的另一基本结构成分，但亚细胞器膜含量较少。环戊烷多氢菲环使胆固醇比细胞膜其他脂质更强直，是决定细胞膜性质的重要分子。

2.胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物体内一些内分泌腺，如肾上腺皮质、睾丸、卵巢等能以胆固醇(酯）为原料合成类固醇激素;胆固醇在肝可转变为胆汁酸，在皮肤可转化为维生素D3。

三、脂质组分的复杂性决定了脂质分析技术的复杂性

脂质是不溶于水的大分子有机化合物，加之组成多样、结构复杂，很难用常规方法分析。通常需先提取，分离，还可能需要进行酸、碱或酶处理，然后再根据其特点、性质和分析目的，选择不同方法进行分析。

(一）用有机溶剂提取脂质

通常根据脂质的性质，采用不同的有机溶剂抽提不同的脂质，中性脂用乙醚、氯仿、苯等极性较小的有机溶剂，膜脂用乙醇、甲醇等极性较大的有机溶剂。血浆脂质的常规临床定量分析通常不需要抽提、分离，直接采用酶法测定。抽提获得的脂质为粗纯物，需进一步分离后分析。

(二）用层析分离脂质

层析(chromatography)也称色谱，是脂质分离最常用和最基本方法，有柱层析和薄层层析（thin-layerchromatography,TCL)两种形式。通常采用硅胶为固定相，氯仿等有机溶剂为流动相。由于极性较高脂质(如磷脂）与硅胶的结合比极性较低、非极脂质（如甘油三酯）紧密，所以硅胶对不同极性脂质的吸附能力不同。抽提获得的混合脂质通过层析系统时，非极性脂质移动速度较极性脂质快，从而将不同极性脂质分离，用于下一步分析。

(三）根据分析目的和脂质性质选择分析方法

脂质分离后，常常需要进行定量或定性分析。层析后用碱性蕊香红、罗丹明或碘等染料显色，然后扫描显色的斑点进行定量分析。也可通过显色斑点对比样品与已知脂质的迁移率进行定性分析。

还可以洗脱、收集层析分离的脂质，采用适当的化学方法（如滴定、比色等）测定含量。更精细的定量、定性分析，可根据分析目的和脂质性质，选用质谱法、红外分光光度法、荧光法、核磁共振法、气-液色谱法（gas-liquidchromatography)等分析。

(四）复杂的脂质分析还需特殊的处理

脂质的组成及结构复杂，对其分析常常需要特殊处理。如甘油三酯、胆固醇酯、磷脂中的脂肪酸多种多样、结构差异大。对其分析需经特殊处理，使其释放，再结合前述方法分析。甘油三酯、磷脂、胆固醇酯可用稀酸和碱处理使脂肪酸释放，鞘脂则需强酸处理才能释放脂肪酸。采用特定的磷脂酶还可特异释放磷脂特定分子部位的脂肪酸。

第二节脂质的消化与吸收

一、胆汁酸盐协助消化酶消化脂质

脂质(lipid)不溶于水，不能与消化酶充分接触。胆汁酸盐有较强乳化作用,能降低脂-水相间的界面张力，将脂质乳化成细小微团（micelles)，使脂质消化酶吸附在乳化微团的脂-水界面，极大地增加消化酶与脂质接触面积，促进脂质消化。含胆汁酸盐的胆汁、含脂质消化酶的胰液分泌后进入十二指肠，所以小肠上段是脂质消化的主要场所。

胰腺分泌的脂质消化酶包括胰脂酶（pancreaticlipase)、辅脂酶（colipase)、磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)和胆固醇酯酶(cholesterolesterase)(动画74“消化酶的作用”）。胰脂酶特异水解甘油三酯1、3位酯键，生成2-甘油一酯(2-monoglyceride)及2分子脂肪酸。辅脂酶(Mr，10kD)在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从N-端水解，移去五肽而激活。辅脂酶本身不具脂酶活性，但可通过疏水键与甘油三酯结合(Kd，1×mol/L)、通过氢键与胰脂酶结合（分子比为1:1;Kd值为5×mol/L)，将胰脂酶锚定在乳化微团的脂-水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪的功能。辅脂酶还可防止胰脂酶在脂-水界面上变性、失活。可见，辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅因子。胰磷脂酶皂催化磷脂2位酯键水解，生成脂肪酸（fattyacid)和溶血磷脂（lysophosphatide)。胆固醇酯酶水解胆固醇酯（cholesterolester，CE)，生成胆固醇(cholesterol)和脂肪酸。溶血磷脂、胆固醇可协助胆汁酸盐将食物脂质乳化成更小的混合微团（mixedmicelles)。这种微团体积更小（直径约20nm)，极性更大，易穿过小肠黏膜细胞表面的水屏障被黏膜细胞吸收。

二、吸收的脂质经再合成进入血液循环

脂质及其消化产物主要在十二指肠下段及空肠上段吸收。食人脂质含少量由中（6?10C)、短(2~4C)链脂肪酸构成的甘油三酯，它们经胆汁酸盐乳化后可直接被肠黏膜细胞摄取，继而在细胞内脂肪酶作用下，水解成脂肪酸及甘油（glycerol)，通过门静脉进入血液循环。脂质消化产生的长链(12?26C)脂肪酸、2-甘油一酯、胆固醇和溶血磷脂等，在小肠进入肠黏膜细胞。长链脂肪酸在小肠黏膜细胞首先被转化成脂酰CoA(acylCoA),再在滑面内质网脂酰CoA转移酶（acylCoAtmnsfemse)催化下，由ATP供能，被转移至2-甘油一酯羟基上，重新合成甘油三酯。再与粗面内质网上合成的载脂蛋白（apolipoprotein，apo)B48、C、AⅠ、AⅣ等及磷脂、胆固醇共同组装成乳糜微粒（chylomicron,CM)，被肠黏膜细胞分泌、经淋巴系统进入血液循环。

三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用

体内脂质过多，尤其是饱和脂肪酸、胆固醇过多，在肥胖（obesity)、高脂血症（hyperlipidemia)、动脉粥样硬化（atherosclerosis)、2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM)、高血压（hypertension)和癌(cancer)等发生中具有重要作用。小肠被认为是介于机体内、外脂质间的选择性屏障。脂质通过该屏障过多会导致其在体内堆积，促进上述疾病发生。小肠的脂质消化、吸收能力具有很大可塑性。脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不仅能促进摄人增多时脂质的消化吸收，保障体内能量、必需脂肪酸(essentialfattyacid)、脂溶性维生素供应，也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力。小肠脂质消化吸收能力调节的分子机制可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标。

第三节甘油三酯代谢

一、甘油三酯氧化分解产生大量ATP

(一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始

脂肪动员（fatmobilization)指储存在白色脂肪细胞内的脂肪在脂肪酶作用下，逐步水解，释放游离脂肪酸和甘油供其他组织细胞氧化利用的过程（图7-1)。

曾经认为，脂肪动员由激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitivetriglyceridelipase，HSL)、也称激素敏感性脂肪酶(hormonesensitivelipase,HSL)调控。HSL催化甘油三酯水解的第一步,是脂肪动员的关键酶。随后发现催化甘油三酯水解第一步并不是HSL的主要作用，而是下面所描述的第二步反应。脂肪动员也还需多种酶和蛋白质参与，如脂肪组织甘油三酯脂肪酶（adiposetriglyceridelipase，ATGL)和Perilipin-1。

脂肪动员由多种内外刺激通过激素触发。当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于白色脂肪细胞膜受体，激活腺苷酸环化酶，使腺苷酸环化成cAMP，激活cAMP依赖蛋白激酶，使细胞质内脂滴包被蛋白-1(Perilipin-1)和HSL磷酸化。磷酸化的Perilipin-1一方面激活ATGL，另一方面使因磷酸化而激活的HSL从细胞质转移至脂滴表面。脂肪在脂肪细胞内分解的第一步主要由ATGL催化，生成甘油二酯和脂肪酸。第二步主要由HSL催化，主要水解甘油二酯sn-3位酯键，生成甘油一酯和脂肪酸。最后，在甘油一酯脂肪酶（monoacylglycemllipase，MGL)的催化下，生成甘油和脂肪酸。所以，上述激素能够启动脂肪动员、促进脂肪水解为游离脂肪酸和甘油，称为脂解激素。而胰岛素、前列腺素E2等能对抗脂解激素的作用，抑制脂肪动员，称为抗脂解激素。

游离脂肪酸不溶于水，不能直接在血浆中运输。血浆清蛋白具有结合游离脂肪酸的能力（每分子清蛋白可结合10分子游离脂肪酸），能将脂肪酸运送至全身，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。

(二）甘油转变为3-磷酸甘油后被利用

甘油可直接经血液运输至肝、肾、肠等组织利用。在甘油激酶（glycemkinase)作用下，甘油转变为3-磷酸甘油;然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，循糖代谢途径分解，或转变为葡萄糖。肝的甘油激酶活性最高，脂肪动员产生的甘油主要被肝摄取利用，而脂肪及骨骼肌因甘油激酶活性很低，对甘油的摄取利用很有限。

(三）β-氧化是脂肪酸分解的核心过程

除脑外，机体大多数组织均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最强。在O2供充足时，脂肪酸可经脂肪酸活化、转移至线粒体、β-氧化（β-oxidation)生成乙酰CoA及乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化4个阶段，释放大量ATP。

1.脂肪酸活化为脂酰CoA脂肪酸被氧化前必须先活化，由内质网、线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶(acyl-CoAsynthetase)催化生成脂酰CoA，需ATP、CoA-SH及Mg2+参与。

脂酰CoA含高能硫酯键，不仅可提高反应活性，还可增加脂肪酸的水溶性，因而提高脂肪酸代谢活性。活化反应生成的焦磷酸(PPi）立即被细胞内焦磷酸酶水解，可阻止逆向反应进行，故1分子脂肪酸活化实际上消耗2个高能磷酸键。

2.脂酰CoA进入线粒体催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体基质，活化的脂酰CoA必须进入线粒体才能被氧化。长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，需要肉碱（carnitine,或称L-β羟-γ-三甲氨基丁酸)协助转运。存在于线粒体外膜的肉碱脂酰转移酶Ⅰ(carnitineacyltransferaseⅠ)催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱（acylcarnitine),后者在线粒体内膜肉碱-脂酰肉碱转位酶(camitine-acylcamitinetranslocase)作用下，通过内膜进人线粒体基质，同时将等分子肉碱转运出线粒体。进入线粒体的脂酰肉碱，在线粒体内膜内侧肉碱脂酰转移酶Ⅱ作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱（图7-2)。

脂酰CoA进入线粒体是脂肪酸β-氧化的限速步骤，肉碱脂酰转移酶Ⅰ是脂肪酸β-氧化的关键酶。当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，机体没有充足的糖供应，或不能有效利用糖，需脂肪酸供能，肉碱脂酰转移酶Ⅰ活性增加，脂肪酸氧化增强。相反，饱食后脂肪酸合成加强，丙二酸单酰CoA含量增加，抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ活性，使脂肪酸的氧化被抑制。

3.脂酰CoA分解产生乙酰CoA、FADH2和NADH线粒体基质中存在由多个酶结合在一起形成的脂肪酸β-氧化酶系，在该酶系多个酶顺序催化下，从脂酰基β-碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢及硫解四步反应（图7-3)，完成一次β-氧化。

(1)脱氢生成烯脂酰CoA:脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶(acylCoAdehydrogenase)催化下，从α、β碳原子各脱下一个氢原子，由FAD接受生成FADH2，同时生成反A2烯脂酰CoA。

(2)加水生成羟脂酰CoA:反A2烯脂酰CoA在烯酰CoA水化酶(enoylCoAhydratase)催化下，加水生成L(+)-β-羟脂酰CoA。

(3)再脱氢生成β-酮脂酰CoA：L（+)-β-轻脂酰CoA在L-β-轻脂酰CoA脱氢酶（L3-hydroxyacylCoAdehydrogenase)催化下，脱下2H，由NAD+接受生成NADH，同时生成β-酮脂酰CoA。

(4)硫解产生乙酰CoA:β-酮脂酰CoA在β-酮硫解酶（β-ketothiolase)催化下，加CoASH使碳链在β位断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA。

经过上述四步反应，脂酰CoA的碳链被缩短2个碳原子。脱氢、加水、再脱氢及硫解反复进行，最终完成脂肪酸β-氧化。生成的FADH2、NADH经呼吸链氧化，与ADP磷酸化偶联，产生ATP。生成的乙酰CoA主要在线粒体通过三羧酸循环彻底氧化;在肝，部分乙酰CoA转变成酮体，通过血液运送至肝外组织氧化利用。

4.脂肪酸氧化是机体ATP的重要来源脂肪酸彻底氧化生成大量ATP。以软脂肪酸为例，1分子软脂酸彻底氧化需进行7次β-氧化，生成7分子FADH2、7分子NADH及8分子乙酰CoA。在pH7.0,25℃的标准条件下氧化磷酸化，每分子FADH2产生1.5分子ATP,每分子NADH产生2.5分子ATP;每分子乙酰CoA经三羧酸循环彻底氧化产生10分子ATP。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成(7×1.5)+(7×2.5)+(8×10)=分子ATP。因为脂肪酸活化消耗2个高能磷酸键，相当于2分子ATP，所以1分子软脂肪酸彻底氧化净生成分子ATP。

(四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式

1.不饱和脂肪酸β-氧化需转变构型不饱和脂肪酸也在线粒体进行β-氧化。不同的是，饱和脂肪酸β-氧化产生的婦脂酰CoA是反式Δ2烯脂酰CoA,而天然不饱和脂肪酸中的双键为顺式。因双键位置不同，不饱和脂肪酸β-氧化产生的顺式Δ3烯脂酰CoA或顺式Δ2烯脂酰CoA不能继续β-氧化。顺式Δ3烯脂酰CoA在线粒体特异Δ3顺—Δ2反烯脂酰CoA异构酶(Δ3-cis—Δ2-transenoyl-CoAisomerase)催化下转变为β-氧化酶系能识别的Δ2反式构型，继续β-氧化。顺式Δ2烯脂酰CoA虽然也能水化，但形成的/羟脂酰CoA不能被线粒体β氧化酶系识别。在D(-)-β-羟脂酰CoA表异构酶(epimemse,又称差向异构酶)催化下，右旋异构体[D(-)型]转变为β氧化酶系能识别的左旋异构体[L(+)型]，继续β-氧化。

2.超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸过氧化酶体（peroxisomes)存在脂肪酸β-氧化的同工酶系，能将超长碳链脂肪酸(如C20、C22)氧化成较短碳链脂肪酸。氧化第一步反应在以FAD为辅基的脂肪酸氧化酶作用下脱氢，脱下的氢与O2结合成H2O2，而不是进行氧化磷酸化;进一步反应释出较短链脂肪酸，在线粒体内β-氧化。

3.丙酰CoA转变为琥珀酰CoA进行氧化人体含有极少量奇数碳原子脂肪酸，经β-氧化生成丙酰CoA;支链氨基酸氧化分解亦可产生丙酰CoA。丙酰CoA彻底氧化需经β-羧化酶及异构酶作用，转变为琥珀酰CoA(succinylCoA)，进入三羧酸循环彻底氧化。

4.脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行即ω-氧化（(o-oxidation)。与内质网紧密结合的脂肪酸ω-氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP+、NAD+及细胞色素P(CytochromeP，cytP)等组成。脂肪酸ω-甲基碳原子在脂肪酸ω-氧化酶系作用下，经ω-羟基脂肪酸、ω-醛基脂肪酸等中间产物，形成α,ω-二羧酸。这样，脂肪酸就能从任一端活化并进行β-氧化。

(五）脂肪酸在肝分解可产生酮体

脂肪酸在肝内β-氧化产生的大量乙酰CoA,部分被转变成酮体（ketonebodies)，向肝外输出。酮体包括乙酰乙酸（acetoacetate)(30%)、β-轻丁酸（β-hydroxy-butyrate)(70%)和丙酮（acetone)(微量）。

1.酮体在肝生成酮体生成以脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA为原料，在肝线粒体由酮体合成酶系催化完成(图7-4)。

(1)2分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA:由乙酰乙酰CoA硫解酶(thiolase)催化，释放1分子CoASH。

(2)乙酰乙酰CoA与乙酰CoA缩合成羟基甲基戊二酸单酰CoA(3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA):由HMG-CoA合酶（HMG-CoAsynthase)催化，生成HMG-CoA，释放出1分子CoASH。

(3)HMG-CoA裂解产生乙酰乙酸:在HMG-CoA裂解酶（HMG-CoAlyase)作用下完成，生成乙酰乙酸和乙酰CoA。

⑷乙酰乙酸还原成β-羟丁酸：由NADH供氢，在β-羟丁酸脱氢酶（β-hydroxybutyratedehydrogenase)催化下完成。少量乙酰乙酸转变成丙酮。

2.酮体在肝外组织氧化利用肝组织有活性较强的酮体合成酶系，但缺乏利用酮体的酶系。肝外许多组织具有活性很强的酮体利用酶，能将酮体重新裂解成乙酰CoA,通过三羧酸循环彻底氧化。所以肝内生成的酮体需经血液运输至肝外组织氧化利用。

(1)乙酰乙酸的利用需先活化：有两条途径。在心、肾、脑及骨骼肌线粒体，由琥珀酰CoA转硫酶(succinylCoAthiophorase）。

在肾、心和脑线粒体，由乙酰乙酸硫激酶（acetoacetatethiokinase)催化，直接活化生成乙酰乙酰CoA。

(2)乙酰乙酰CoA硫解生成乙酰CoA:由乙酰乙酰CoA硫解酶（acetoacetylCoAthiolase)催化。

β-羟基丁酸的利用是先在β-羟丁酸脱氢酶催化下，脱氢生成乙酰乙酸，再转变成乙酰CoA被氧化。正常情况下，丙酮生成量很少,可经肺呼出。

3.酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式酮体分子小，溶于水，能在血液中运输，还能通过血脑屏障、肌组织的毛细血管壁，很容易被运输到肝外组织利用。心肌和肾皮质利用酮体能力大于利用葡萄糖能力。脑组织虽然不能氧化分解脂肪酸，却能有效利用酮体。当葡萄糖供应充足时，脑组织优先利用葡萄糖氧化供能;但在葡萄糖供应不足或利用障碍时，酮体是脑组织的主要能源物质。

正常情况下，血中仅含少量酮体，为0.03?0.5mmol/L(0.3~5mg/dl)。在饥饿或糖尿病时，由于脂肪动员加强，酮体生成增加。严重糖尿病病人血中酮体含量可高出正常人数十倍，导致酮症酸中毒(ketoacidosis)。血酮体超过肾阈值，便可随尿排出，引起酮尿（ketonuria)。此时，血丙酮含量也大大增加，通过呼吸道排出，产生特殊的“烂苹果气味”。

4.酮体生成受多种因素调节

(1)餐食状态影响酮体生成:饱食后胰岛素分泌增加，脂解作用受抑制、脂肪动员减少，酮体生成减少。饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂肪动员加强，脂肪酸β-氧化及酮体生成增多。

(2)糖代谢影响酮体生成:餐后或糖供给充分时，糖分解代谢旺盛、供能充分，肝内脂肪酸氧化分解减少，酮体生成被抑制。相反，饥饿或糖利用障碍时，脂肪酸氧化分解增强，生成乙酰CoA增加；同时因糖来源不足或糖代谢障碍，草酰乙酸减少，乙酰CoA进入三羧酸循环受阻，导致乙酰CoA大量堆积，酮体生成增多。

(3)丙二酸单酰CoA抑制酮体生成:糖代谢旺盛时，乙酰CoA及柠檬酸增多，别构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酸单酰CoA合成，后者竞争性抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，阻止脂酰CoA进入线粒体进行β-氧化，从而抑制酮体生成。

二、不同来源脂肪酸在不同器官以不同的途径合成甘油三酯

(一）肝、脂肪组织及小肠是甘油三酯合成的主要场所

甘油三酯(triglyceride,TG)合成在细胞质中完成，以肝合成能力最强。但肝细胞不能储存甘油三酯，需与载脂蛋白B、C等载脂蛋白及磷脂、胆固醇组装成极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL)，分泌入血，运输至肝外组织。营养不良、中毒，以及必需脂肪酸(essentialfattyacid)、胆碱或蛋白质缺乏等可引起肝细胞VLDL生成障碍，导致甘油三酯在肝细胞蓄积，发生脂肪肝。脂肪细胞可大量储存甘油三酯，是机体储存甘油三酯的“脂库”。

(二）甘油和脂肪酸是合成甘油三酯的基本原料

机体能分解葡萄糖产生3-磷酸甘油，也能利用葡萄糖分解代谢中间产物乙酰CoA(acetylCoA)合成脂肪酸，人和动物即使完全不摄取，亦可由糖转化合成大量甘油三酯。小肠黏膜细胞主要利用摄取的甘油三酯消化产物重新合成甘油三酯，当其以乳糜微粒形式运送至脂肪组织、肝等组织/器官后，脂肪酸亦可作为这些组织细胞合成甘油三酯的原料。脂肪组织还可水解极低密度脂蛋白甘油三酯，释放脂肪酸用于合成甘油三酯。

(三）甘油三酯合成有甘油一酯和甘油二酯两条途径

1.脂肪酸活化成脂酰CoA脂肪酸作为甘油三酯合成的基本原料，必须活化成脂酰CoA(aCylCoA)才能参与甘油三酯合成。

2.小肠黏膜细胞以甘油一酯途径合成甘油三酯由脂酰CoA转移酶催化、ATP供能，将脂酰CoA的脂酰基转移至2-甘油一酯羟基上合成甘油三酯。

3.肝和脂肪组织细胞以甘油二酯途径合成甘油三酯以葡萄糖酵解途径生成的3-磷酸甘油为起始物，先合成1,2-甘油二酯，最后通过酯化甘油二酯羟基生成甘油三酯。

合成甘油三酯的三分子脂肪酸可为同一种脂肪酸，也可是3种不同脂肪酸。肝、肾等组织含有甘油激酶，可催化游离甘油磷酸化生成3-憐酸甘油，供甘油三酯合成。脂肪细胞缺乏甘油激酶因而不能直接利用甘油合成甘油三酯。

三、内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸

(一）软脂酸由乙酰CoA在脂肪酸合酶复合体催化下合成

1.软脂酸在细胞质中合成脂肪酸合成由多个酶催化完成，这些酶组成了脂肪酸合成的酶体系，即脂肪酸合酶复合体(fattyacidsynthase