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卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺乳动物卵母细胞来源于原始生殖细胞，发育早期原始生殖细胞迁移至生殖腺形成卵原细胞。卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母细胞停止于减数分裂Ⅰ期。部分卵泡接受刺激逐渐生长发育为初级、次级和窦卵泡。窦卵泡发育后期卵母细胞重新返回细胞分裂期，为进一步排卵做准备。胚胎发生伊始原始卵泡约有万个，出生时约有万个，其中绝大部分卵泡在胎儿和出生后相继闭锁，一生中只有-个卵泡发育成熟并排卵。研究证实，在卵泡发生和卵泡发育调节上存在大量的基因，分布在染色体的不同部位。染色体异常可引起这些基因结构和功能异常，从而引起卵巢功能异常。

细胞遗传学研究认为染色体异常是导致卵巢功能异常的重要原因；理论上估计卵巢功能异常的妇女中约有10-25%的染色体异常。现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X染色体存在，两条结构正常的X染色体卵泡正常贮备的维持至关重要。X染色体异常是POF的重要的发病原因，约占POF发病的5%。较为常见的为一条X染色体缺失，即Turner综合征（45，XO）。最近有学者采用FISH和CGH等分子细胞遗传学技术发现并确诊POF患者中隐匿的染色体异常；POF患者中染色体异常率为35.25%，其中无Turner综合征表型的POF患者中染色体异常率为15.96%；所有的染色体异常均涉及X染色体，X染色体的数目或结构畸变是导致POF的重要原因。通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现X染色体上存在两个导致POF的关键区；分别为POF1（Xq13-q21）和POF2（Xq26-q28）；X染色体长臂染色体重排通常伴随POF。常染色体与X染色体平衡易位也可伴POF;推断POF的发生并不只因为某些基因的单倍剂量不足，可能还与卵母细胞对这些常染色体基因的特定作用引起选择性X染色体失活有关。染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性可能由于X染色体上其他基因后天对该缺失的补偿作用，强调了POF发病的多样性。

X染色体异常

Turner综合征

X染色体三体

X染色体结构异常

卵巢早衰相关基因

脆性X综合征FMR1

骨形态发生蛋白（BMP15）

FSHR和LHR

GDF9

FOXL2（forkheadboxL2）

抑制素α（INHA）

TURNER综合征

Turner综合征发病率为1/2，表现为身材矮小或不孕：

细胞染色核型为一条X染色体完全或部分缺失；约60%的患者为一条X染色体完全缺失，其余为镶嵌或染色体结构异常。

核型为45，X的女性，卵泡在减数分裂早期过度消耗，导致性腺发育不全或原发性闭经，自幼儿时伴FSH升高。

嵌合体Turner综合征患者中30%-40%青春期发育正常，部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况；

提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能可能是必须的

单倍剂量不足可能是Turner综合征的发病原因。

X染色体三体

X染色体三体（47，XXX）是性染色体非整倍体异常，在女性中约占1/0，其中仅1/10被诊断。

其他嵌合体如：46，XX/47，XXX和47，XXX/48，XXXX,以及合并Turner综合征的核型如45，X/47，XXXor45，X/47，XXX约占10%。

核型为47,XXX女性在青春期和性发育正常，但在部分儿童和成人发展为POF，表现为高促性腺激素性性腺发育不全，年龄在19-40岁之间

有研究显示POF患者中X染色体三体占3%，X染色体三体的POF患者多伴有免疫性疾病，如自身免疫甲状腺疾病。

X染色体结构异常

对X染色体平衡易位的POF患者的细胞遗传学和分子生物学的研究显示：

X染色体长臂Xq13-q27是卵巢发育和功能维持的“关键区域”，该区域可分为两个功能区域：Xq13-21和Xq23-27。

在平衡易位患者中，断裂点常发生在Xq13-21，Xq23-27中间缺失和POF相关。

可能的解释是相关基因的异常或通过“位置效应”影响邻近基因从而影响卵巢卵泡的发育。

Merry等的研究显示，Xp11缺失女性中原发性闭经和继发性闭经各半，而Xq13表现为原发性闭经。

另外的研究显示，X染色体短臂缺失可导致原发性闭经，而X染色体长臂缺失可导致原发性闭经和继发性卵巢衰竭。

X染色体长臂和短臂都可能含有POF候选基因。

Rizzolio等研究认为Xq13-q21异染色质重排在卵母细胞和卵泡成熟过程中下调卵母细胞特异性表达基因，提示X连锁性POF可能是后生性疾病。

脆性X综合征（FMR1）

FMR1基因位于X染色体（Xq27.3），其中5?UTR区含一个CGG重复序列，CGG重复在6-55次为正常，55-次为前突变，次为全突变。

完全突变者表现为脆性X综合征，是精神发育迟滞的常见遗传因素。

脆性X综合征子女的母亲多为CGG前突变携带者，下一代中有50%转化为完全突变。

Persani等的研究表明，前突变携带者POF发病风险增加10倍，而等位基因CGG正常重复和完全突变者发病率无差异。

FMR1基因前突变在女性中为1/-。携带FMR1基因前突变者20%-28%患有卵巢早衰；家族性POF中约有21%和FMR1基因前突变相关。

FMR1基因前突变与POF的关系目前尚未完全阐明：

1.FMR蛋白在胚胎生殖细胞中高表达，导致卵泡发育加速，原始卵泡池减少。

2.突变体产生的mRNA可能具有毒副作用，加速卵泡闭锁。

骨形态发生蛋白（BMP15）

BMP-15位于染色体X11.2，是转化生长因子β（TGFβ）超家族成员之一。BMP-15编码蛋白由一个含信号肽的前体和成熟结构域的前体蛋白，形成同源二聚体或与相关因子如GDF9形成异源二聚体。BMP-15是早期卵泡生长发育的关键性调控因子，在颗粒细胞增生、FSH依赖性细胞分化中发挥重要作用。

BMP-15基因缺失卵巢无变化，但有些小鼠仅少数卵泡发育，透明带碎裂增加，自然妊娠率降低，生育能力下降。在不成熟转基因小鼠中BMP-15过量表达加速初级卵泡向次级卵泡的转化；而在成熟的转基因小鼠中，BMP-15的过量表达诱导生长卵泡闭锁。BMP-15是POF的候选基因之一，已在POF患者中筛查到BMP-15基因突变。

因此，BMP-15长期表达异常可能诱发卵泡生长并加速卵泡闭锁，导致卵泡池储备不足，引发POF。BMP-15具有下调FSH受体的作用，造成卵丘复合物对FSH刺激敏感性降低，从而导致卵母细胞发育异常，走向凋亡。

基因突变体具有负调节作用，导致颗粒细胞增殖减少，表明BMP-15突变是一类X连锁显性遗传病，与家族性卵巢功能衰竭有关。

FSHR和LHR

卵泡刺激素受体（FSHR）基因定位于2p16-p21.FSHR介导促性腺激素的反应信号，参与卵泡的发育与成熟过程。

年Alttomaki等首次在家族性POF患者中发现错义点突变。体外研究显示，突变体转染的细胞膜上受体亲和力正常，但数量减少。

芬兰POF患者中筛查到多个点突变，在其他国家的POF患者中未观察到POF患者中FSHR基因突变，提示FSHR基因突变与POF的关系可能存在种族差异。

黄体生成素受体(LHR)基因位于2p21，基因长70kb，包括10个内含子和11个外显子，是一个7次跨膜蛋白。

LH受体基因第三外显子的一个常见变异GA导致位氨基酸替换为甘氨酸。

丝氨酸和甘氨酸对蛋白结构的形成很重要，可能改变蛋白构象和LH功能，引起月经紊乱。

GDF9

GDF9和BMP-15同源，也是转化生长因子β（TGFβ）超家族成员之一，在卵泡发育过程中发挥作用。

GDF9在卵巢中表达，其产物影响周围颗粒细胞的功能。

目前已在不同人群中报道多个GDF9基因杂合突变，但另外一些研究没有在GDF9中找到潜在致病突变，认为在这些人群中由GDF9突变导致POF可能并不常见。

FOXL2（FORKHEADBOXL2）

FOXL2基因位于染色体3q23；

FOXL2基因突变导致Ⅰ型先天性睑裂狭小综合征(BPES)，女性中BPES常伴发POF；

卵巢中FOXL2主要集中于未分化的颗粒细胞。鼠类FOXL2基因敲除颗粒细胞发育异常，导致原始卵泡过早刺激，表现为卵泡衰竭和闭锁；

FOXL2基因也是非综合征型POF的候选基因，与特发性POF的关系有待进一步的研究。

抑制素A（INHIBINALPHA,INHA）

抑制素包括α和β两个亚基，抑制素α基因位于2q33-q36；

INHA基因敲除小鼠FSH升高，不孕及肿瘤；

46，XX，t（2；15）（q32.3；q13.3）伴POF提示2q33-q36的INHA基因变异可能与POF相关；

Marozzi等发现，在散发POF中携带INHA基因一个错义突变p.AT频率为4.5%，而在家族性中POF中p.AT频率高达7.7%；

年的一项meta分析表明，INHA可能是POF的易感基因。

FOXO3基因

FOXO3基因位于染色体6q21，是转录因子超家族成员之一。

通过抑制原始卵泡的活化，在原始卵泡的生长发育过程中发挥重要作用。

FOXO3基因敲除小鼠表现为年龄依赖性的卵巢功能的下降，与卵巢早衰类似，因此认为FOXO3基因可能与POF相关。

年，Wang等在名中国汉族特发性POF患者的FOXO3基因编码区发现6个新生单核苷酸变异，这些变异可能加速卵泡闭锁和过度激活始基卵泡，引起卵巢内早期卵泡衰竭。这些突变与POF的关系仍需深入的功能研究进一步验证。

NOBOX基因

Nobox基因编码卵母细胞特异性转录因子；

Nobox基因敲除小鼠出生后卵子丢失加速和不孕；卵巢优势表达基因下调，说明Nobox通过直接或间接的作用对胚胎早期发育进行调节。

QinY等进行Nobox基因突变筛查，发现1例位于同源盒结构域内的点突变，影响Nobox与DNA的结合。但在中国和日本POF患者中没发现Nobox致病突变，说明Nobox基因突变在亚洲人群中不多见。

POF患者的生育途径

约50%的POF患者卵巢功能会有短暂的恢复，但其自然妊娠率仍不足5%，且90%的再初诊时未生育。

对于有生育要求的POF患者在HRT治疗的同时解决患者的生育问题。

目前，促排卵技术应用广泛，需尝试各种促排卵方案诱发排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG等，当文献证实这些方法都是无效的。

解决POF生育的方法有激素替代的卵子赠送和胚胎移植；

首先先予雌、孕激素替代治疗，诱发HPOA的周期性改变，促使子宫内膜增殖、脱落，为胚胎移植做准备，诱导内源性LH峰及内膜雌孕激素受体的产生。

激素替代可采取逐渐增量和恒定剂量2种方案；赠卵后胚胎移植方法有新鲜与冷冻胚胎移植。

POF赠卵IVF-ET的成功率与非POF得成功率相近；但卵子赠送存在有关伦理和法律问题，且卵子的来源问题仍是治疗的瓶颈。

结论

POF具有异质性，已鉴定出多个POF候选基因，今后二代测序和外显子测序技术将是POF的遗传学研究的有效手段；

POF给患者尤其是未生育的患者带来巨大痛苦，早期诊断、根据患者具体情况选择合适的方案是治疗的关键。

引自王华教授讲义