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前列腺素是容受性研究中被遗忘的部分？《FertilityandSterility》杂志上发表了最新研究，比较三个不孕亚组子宫内膜的前列腺素谱。原文获取方式见文末。

当今生殖医学中，植入过程仍然是个谜。目前，我们认为成功植入需要三个基本因素：健康的囊胚，状态良好的子宫内膜以及这两个要素之间的充分“对话”。状态良好的子宫内膜是指植入窗口期的容受性子宫内膜(WOI)。众所周知，基因和蛋白质对子宫内膜容受性有一定的影响，那么，子宫内膜中的前列腺素是否也同样影响着子宫内膜的容受性呢？最近研究发现，脂质尤其是前列腺素(PGs)在胚胎植入过程中发挥着重要作用。据报道，PGE2和PGF2a是动物植入过程中最重要的前列腺素。动物研究之间观察到的一致性结果表明脂质也可能影响人类植入过程。年，Durn等人试图了解妊娠和非妊娠女性子宫肌层的脂质组学特征，他们鉴定了19种前列腺素。同年，Achache等人发现反复植入失败患者的子宫内膜前列腺素合成被阻断。后来，子宫内膜液成为鉴定脂质的研究材料，并且鉴定了9种特异性脂质，其中PGE2和PGF2a是与植入相关性最强的脂质。因此，子宫内膜容受性可能与脂质尤其是前列腺素有关。通过结合Durn等人和Achache等人的研究，我们假设子宫肌层鉴定的脂质可能会影响到子宫内膜及其容受性。对于反复植入失败的患者，我们在植入窗口期的子宫内膜中寻找这些脂质，于是将三个不孕亚组：反复植入失败(RIF)、原因不明性不孕症(UIF)和复发性流产(RM)患者子宫内膜中的前列腺素，与其健康可育对照者的子宫内膜进行比较，扩大研究范围如下。

患者选择及样本采集

从年至年，在伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院医学院不育诊所，收集了18例不明原因不孕症（UIF），16例复发性流产（RM），15例反复植入失败（RIF）的患者以及23例在妇产科检查期间生育能力良好的对照组的子宫内膜样品。定期对患者进行经阴道超声检查，观察优势卵泡的发育情况。一旦超声证实优势卵泡排卵，安排患者取样。根据血液中孕激素水平确定排卵后，在19-21天期间采集子宫内膜样本，这段时间反映了植入的窗口期。立即将获得的子宫内膜样本，快速冷冻并在液氮中转移至-80℃冰箱。

化学试剂和药品

找到了已报道的19种前列腺素中的18种，TXB3因资金和公司限制未购买。

结果

18种前列腺素中有7种在子宫内膜样本中未检测到。对于检测到的11种前列腺素，可以观察到，检测到的前列腺素浓度变化很大。各疾病组(UIF、RM和RIF)与可育对照组比较，RM患者子宫内膜中前列腺素TXB2和13,14-二氢-15-酮PGF2a浓度显著升高，分别为.70pg/mg、、50pg/mg和.30pg/mg、17.80pg/mg(调整后的P值.)。同样，RIF患者子宫内膜中的TXB2含量高于可育对照组(调整后P.):.10pg/mg,.50pg/mg。RM患者与RIF患者TXB2浓度进一步比较，差异无统计学意义(P.05)。

讨论

该研究首次评估了WOI期间三个不孕亚组子宫内膜中与不孕相关的前列腺素。我们观察到两种重要的前列腺素：RM和RIF中TXB2水平高，RM中13,14-二氢-15-酮PGF2a(PGFM)水平高。其实，最早在年，Nutting和Cammarata首次发表了前列腺素与生育能力之间关系的研究。这项研究在大鼠模型中进行，提出了前列腺素与植入/不孕症之间潜在关系的问题，年发表了第一篇评估不孕女性中前列腺素作用的论文：发现患有子宫内膜异位症的不孕女性的腹膜液中TXB2含量增加。虽然无法区分这些前列腺素是不孕的原因还是结果，但血栓素TXB2和13，14-二氢-15-酮基PGF2a很可能对RIF和RM患者的子宫内膜有强烈的影响。下面讨论它们的潜在作用。

01

血栓素B2

年，Tulppala报道，有流产史的RM妊娠时的尿液中观察到血栓素占优势而前列环素缺乏的现象；在未妊娠时尿液中的血栓素水平与育龄女性相似。所以我们可以假设，当RM患者妊娠时，子宫内膜环境中观察到的血栓素优势开始反映在尿液中。妊娠可能会引起局部效应向全身效应的转变。血栓素和前列环素之间的平衡对组织灌注很重要。在RM患者中，灌注缺陷可能会导致血管系统特别是胎盘血栓的形成。因此，在RM患者妊娠期间，建议服用阿司匹林，诱导血栓素向前列环素的转变。虽然子宫内膜中TXB的增加会导致不良的妊娠结局，但是，在植入过程中“胎儿-母体对话”的胚胎面，TXB是一种在评估胚泡/胚胎产生前列腺素研究中一直存在的分子。在一项研究报告中，与接受人工流产的女性相比，早孕流产患者的绒毛组织中TXB水平较低。在RIF患者中，血栓素和RIF之间的相关性并无有力的文献支持。Battaglia等人证明，体外受精治疗后妊娠的患者子宫内膜血栓素浓度较低。这项研究支持了我们的结果，因为发现RIF患者的子宫内膜中血栓素水平较高。因此，结合文献和我们的研究结果，胚胎应该可以合成和并分泌血栓素的。然而，另一方面，如果子宫内膜具有高血栓素水平，那么植入区可能会发生灌注缺陷，这意味着胚胎不能正常发育。换句话说，血栓素B2水平超过一个“阈值”对妊娠的植入和发展是有害的。

02

13，14-二氢-15-酮基PGF2a

PGF2a在生殖道的作用是：溶解黄体、促进子宫内膜上皮细胞增殖、介导子宫内膜螺旋小动脉血管收缩、启动子宫肌层收缩从而引起子宫缺血、控制子宫内膜表面上皮细胞钠钾转运、诱导子宫内膜连接蛋白。雌激素(刺激)和孕激素(抑制)调控其合成。因此，其水平在整个周期中是不同的：在植入期(最高)和月经前观察到升高趋势。PGF2a在引起子宫内膜缺氧的同时，还通过增加血管内皮生长因子和肾上腺髓质素来促进子宫内膜修复，肾上腺髓质素能促进血管和淋巴管内皮细胞的增殖和分支。在妊娠的子宫内膜上，PGF2a还有其他作用：它增加基质金属蛋白酶活性并降低其抑制剂活性，增加催产素及其受体表达，并降低对孕酮的反应。这些作用很重要，因为它们包括“蜕膜激活”，并且与分娩有关。因此，PGF2a和PGE2会导致流产。Ba-jekal和Li认为，PGF2a含量的增加会导致子宫收缩功能障碍，进而导致不孕，如精子迁移异常、受精卵运输缺陷和植入障碍。据报道，肌壁间肌瘤据在瘤体和子宫内膜中有较高的PGF2a水平，即使它们不改变宫腔形态，也会导致妊娠率和植入率较低。在具有流产史患者中进行了PGF2a研究，得出结论，PGF2a引起子宫收缩，导致子宫内容物排出。另一项研究也证实了这些发现，与无阴道出血和正常妊娠的自然流产相比，有阴道出血的自然流产患者蜕膜中PGF2a水平更高。Miura的假说进一步支持了这些发现，他认为通过血液运输，增加的PGF2a被运输到子宫内膜下肌层(交界区)和子宫内膜，而这两个区域负责启动子宫收缩和蠕动。胚胎本身对PGF2a也有很大的影响。在猪体内进行的一项研究显示，源自胚胎的雌激素通过子宫脉管系统将PGF2a运输至子宫腔。在子宫腔内，可以观察到PGF2a促进滋养细胞的增殖及其与细胞外基质蛋白的粘附。事实上，胚胎通过其受体上调了PGF2a。我们可以得出这样的结论:妊娠降低了子宫内膜中前列腺素F2a的水平，以至于前列腺素F2a不再产生不良影响。如果妊娠不能引起这种转变，或者子宫内膜对其信号不敏感，“过多”的前列腺素PGF2a会引发“妊娠丢失”的级联反应。PGF2a是一个危险的关键因子，调控着“子宫内膜和囊胚之间的对话”，因此，它是必不可少的。但是，过多的PGF2a会导致生理平衡失常，最终导致妊娠丢失。

结论

通过检测18种已知前列腺素，我们确定了RM和RIF患者中TXB2的增加，以及RM患者中PGFM/PGF2a的增加。在RIF和RM患者中TBX2的浓度升高表明，这两种疾病的发病机制中可能存在共同的部分。尽管以前已经报道过TXB2与RM的关联，但PGF2a可能成为深入研究RM多病因的新工具。我们研究结果的另一个有趣的结论是，这两种分子在妊娠的建立和发展中是必不可少的，然而，它们的水平应该在一定范围内：水平升高会引发连锁反应，从而导致不良的妊娠结局。通过揭示不孕不育的这些重要因素，我们相信本研究将进一步揭示各种不孕不育原因的共性和独特性。子宫内膜前列腺素生成酶的差异可能是一个新的研究领域：子宫内膜前列腺素的“正常化”可能会带来新的治疗选择。

编审专家王蔼明

主任医师，教授，博士生导师，医院第六医学中心、生殖医学中心创始人、中国优生优育协会理事、第四届中华医学会生殖分会委员、中华医促会生殖分会常委、国家生殖医学专家库专家。

王蔼明教授擅长妇科微创、生殖内分泌、生殖相关疾病及妇科肿瘤的诊断与治疗、移植前子宫内膜容受性的调理，对子宫内膜容受性的宫腔镜诊断与治疗有丰富经验和独到见解，国内外发表相关文章20余篇。

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