年伊始，WHO国际癌症研究机构（IARC）发布了年全球最新癌症负担数据。预估了全球个国家36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况，以及癌症发展趋势。这项最新预估数据显示，年全球新发癌症病例万例，其中男性万例，女性万例；年全球癌症死亡病例万例，其中男性万例，女性万例。全球乳腺癌新发病例高达万例，超过了肺癌的万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。

图源：GLOBOCAN

年12月24日，来自Dana-Farber癌症中心的Burstein教授在NEJM上发表了一篇题目为《雌激素受体阳性、Her2阴性乳腺癌全身治疗》的综述，从以下5个方面系统阐述了此类乳腺癌患者的治疗最新进展。为了更加符合中文的阅读习惯和全文翻译的连贯性，将部分图表的解说词，安排在正文中表述。

ER阳性乳腺癌的病理和遗传学特征

预后因素

辅助治疗

新辅助治疗

内分泌治疗耐药

转移性乳腺癌内分泌治疗

靶向治疗

结论

作者HaroldJ.Burstein,MD,PhD（图源：Dana-Farber）

引言

雌激素受体（ER）阳性和人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌（以下简称ER阳性）是最常见的乳腺癌亚型，占50岁以下女性乳腺癌的65%，老年女性乳腺癌的75%[1]。雌激素与雌激素受体结合刺激受体调节的转录，进而促进肿瘤细胞的生长和增殖。雌激素受体阳性乳腺癌的激素治疗会消耗雌激素的分泌，干扰雌激素受体信号，降低雌激素受体，或改变雌激素受体调节的信号或增殖途径（图1）。

图1：雌激素受体（ER）与靶向治疗的作用机制和耐药性

图1注解：雌激素的产生和雌激素受体信号传导是乳腺癌发生、生长、增殖和转移的驱动因素，是有效治疗早期乳腺癌的聚焦点。新的靶向治疗，结合内分泌治疗，可以改善晚期乳腺癌的预后，抑制细胞生长、增殖和转移的关键途径的活性。ER基因ESR1（ESR1mut）突变或c-myc、cyclinD和表皮生长因子受体（EGFR）的表观遗传学改变与内分泌治疗耐药有关。晚期乳腺癌中视网膜母细胞瘤蛋白（RB）的缺失与细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）抑制的耐药性有关。AKT、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）代表内分泌治疗或CDK4/6抑制中的过度表达、扩增或突变。FSH：卵泡刺激素；GnRH：促性腺激素释放激素；IGF-1R：胰岛素样生长因子1受体；LH：黄体生成素；mTOR:mammaliantargetofrapamycin；P：孕酮、PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；PR:progesteronereceptor。

雌激素受体阳性乳腺癌的病理和遗传学特征

ER阳性乳腺癌具有异质性。肿瘤在雌激素受体数量水平、孕酮受体（PR）表达（由雌激素受体驱动）、组织学分级、增殖程度（通过Ki-67标记或其他指标测量）、基因表达模式以及基因组改变的类型和频率方面存在差异。这些特征之间的高度相关性（图2和表1），具有重要的临床意义。低级别（高分化）肿瘤具有较高的ER和PR表达和较低的增殖率，而中高级别肿瘤可能具有较低的ER水平和较低的PR表达，具有较高的细胞增殖率（图2）[2]。大多数ER阳性肿瘤为导管组织学亚型；然而，15%为小叶亚型，与细胞粘附蛋白E-钙粘蛋白的丢失有关，导致细胞内聚力的丧失和肿瘤以“单排”模式生长（图2）。少见的组织学亚型，如筛状癌和管状癌，其特征是ER表达强，分级低，预后好[3]。

图2：雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的病理特征?

图2注释：显微照片显示了ER阳性乳腺癌的病理特征谱以及肿瘤分级、ER、PR和Ki-67表达（细胞增殖的指标）和复发评分之间的共同关系。复发评分（从0到分不等，分数越高表明化疗获益越大，分数越低表明在没有化疗的情况下复发风险越低）。导管癌的导管形成从低到高，小叶癌呈典型的“单排”生长模式。显微照片显示常规的免疫组织化学（IHC）生物标记染色，并对表达程度进行定量评估。低级别肿瘤的ER和PR表达程度高于中或高级别肿瘤，相反，Ki-67表达百分比较低，表明肿瘤增殖率较低。2级小叶肿瘤的显微照片（右下一行）显示正常导管组织中免疫组化染色显示E-钙粘蛋白表达（双星号），但在小叶癌细胞中没有表达（星号）。HE为苏木精和伊红染色。

表1：雌激素受体阳性乳腺癌的肿瘤亚型、病理特征、基因组生物标志物和早期预后之间的关系

遗传性癌症基因占ER阳性乳腺癌的8%至10%；这类基因包括CHEK2（1%）和与同源重组缺陷相关的基因，如BRCA1（2%）、BRCA2（2%）、ATM（0.5%至1%）和PALB2(0.5to1%)[4]。ER阳性乳腺癌的遗传突变率在40岁以下的患者中最高（约15%），并随着年龄的增长而逐渐下降（40-60岁的女性约10%，70岁以上的女性约5%）。尽管BRCA1突变与缺乏ER和HER2的乳腺癌不成比例地相关，但大多数发生在BRCA2、PALB2、CHEK2和ATM突变携带者中的乳腺癌患者ER阳性，并呈现散发状态[5，6]，早期遗传性乳腺癌的全身治疗与非遗传性乳腺癌的全身治疗没有区别。与散发性乳腺癌一样，遗传性乳腺癌可以通过保乳手术和放射治疗进行治疗，尽管许多携带这种突变的患者选择乳房切除术（包括对侧乳房切除术）而不是保乳，以防止再次发生乳腺癌[7]

基于已知在肿瘤发病机制和预后中重要的基因之间的RNA表达模式的基因组测序和分析证实了ER阳性肿瘤的病理生物学异质性以及分级、增殖和基因表达模式之间的关系（表1和图2）[8,9]。ER阳性的癌症具有基因组luminalA，较低的风险特征往往是强烈的ER阳性和PR阳性，具有较低的分级、较少的增殖和较好的预后；luminalB，较高的风险特征与ER、PR或两者的较低表达、较高的分级和较高的增殖相关（表1）[10,11]，具有较高的预后风险重复发生。基因组分析，包括21基因复发评分、70基因分析和50基因固有亚型，往往与ER阳性肿瘤的复发风险相互关联，与常规病理学评估结果有广泛但不精确的一致性[12-14]。组织学分级、ER和PR状态的确定，根据Ki-67标记评估的增殖可以作为基因组分类的有限替代指标[15]，但是Ki-67的阈值没有标准化[10]，并且持续存在的争议会将肿瘤分级复杂化[16]。

预后因素

将解剖分期（肿瘤大小和淋巴结状态）与肿瘤分级和基因组特征相结合可为ER阳性乳腺癌的临床谱提供精确的预后评估[17-21]。在没有淋巴结受累的情况下，肿瘤较小的luminalA型复发风险最低。解剖分期和生物学危险因素（如分级、增殖、ER表达和基因组特征）的增量改变增加复发风险。转移和复发的预后因素也可预测手术和放疗后的局部和局部复发[22-24]。

与年龄较大的绝经后妇女相比，年龄小于40岁的绝经前妇女的乳腺癌倾向于ER水平较低，肿瘤分级较高，且基因组特征不良。这些特征，加上更高的诊断阶段和卵巢功能的持续性，在很大程度上说明了年龄对预后的影响[2,11,25]。ER阳性乳腺癌的复发率在多年内相对稳定，并且肿瘤可能在很长一段时间内复发。至少有一半的复发发生在诊断后5年，超过10年复发并不少见[26,27]。早期复发（诊断后前5年）和晚期复发（诊断后5年以上）的风险因素基本相同：淋巴结和肿瘤分期更高，分级更高，且基因组分析结果不良[11,27-29]。

辅助治疗之内分泌治疗

几乎所有ER阳性的乳腺癌患者都建议进行5到10年的辅助内分泌治疗，以防止乳腺癌转移、局部复发和出现对侧肿瘤[30]。内分泌治疗对luminalA和luminalB亚型有效[31]。使用三苯氧胺（ER的选择性调节剂）治疗5年（图1）一直是传统的标准治疗（SoC），无论绝经状态如何，当ER表达中等时，远处和局部复发率可降低10%至30%，当ER表达高时，复发率可降低40%至50%，持续效可延续15年或更长时间[30]。即使在风险谱较低的亚组人群（亚厘米结节、淋巴结阴性肿瘤），辅助内分泌治疗也能改善预后[32]。三苯氧胺由肝酶CYP2D6代谢，但CYP2D6的基因型变异尚未显示影响三苯氧胺治疗的益处，因此不建议进行检测[33]。

雌激素受体的表达程度是决定内分泌治疗效果的关键因素。雌激素受体和孕激素受体均阴性的妇女不能从辅助内分泌治疗中获益[30]。1%的乳腺癌为雌激素受体阴性但孕激素受体阳性，可能原因是雌激素受体表达水平无法检测；这类乳腺癌患者的临床转归介于ER阳性和ER阴性、PR阴性病例之间[34]。

激素受体阳性的乳腺癌中有2%到3%存在ER表达极低（仅1%到10%的肿瘤细胞IHC染色）的情况，这类患者可能对内分泌治疗敏感，尽管只有少数具有ER阳性的典型基因组特征，而且当ER表达较弱时，内分泌治疗的价值低于ER表达较强时[30,35-37]。

近年来，辅助内分泌治疗的选择范围已超出三苯氧胺。芳香化酶抑制剂阻断雄激素转化为雌激素（图1），使绝经后妇女体内残留雌激素水平降低90%以上。这些药物在未接受卵巢抑制的绝经前妇女中是禁忌的，因为代偿性生理反应会诱导卵巢雌激素的产生。芳香化酶抑制剂治疗可比5年三苯氧胺更大程度地降低复发风险，因此大多数绝经后妇女应考虑将芳香化酶抑制剂治疗作为初始治疗或在2至3年三苯氧胺治疗后进行[38]。对于I期或IIA期的乳腺癌患者（初诊时最常见的临床分期）芳香化酶抑制剂治疗相对于单独使用他莫昔芬的优势不大：10年后复发率降低3%，死亡率降低2%。芳香化酶抑制剂在治疗高危乳腺癌（根据分期或生物学特征）方面更具价值，因为其潜在的预后[39]和治疗小叶癌[40]。与仅仅5年的治疗相比，使用他莫昔芬[41]或芳香化酶抑制剂[42,43]将治疗时间从5年延长到10年可降低复发风险。由于淋巴结状态或肿瘤的不良生物学特征而增加晚期复发风险的患者可能从延长治疗中获得最大的益处；然而，将芳香化酶抑制剂治疗时间从第8年延长到第10年，至多获得中等益处[44，45]。延长治疗的决定应考虑患者的偏好，5年后复发风险预估和目前治疗的毒副反应等因素（图3和图4）。

图3：雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的副作用

图3注释：用于雌激素缺乏或ER调节的激素疗法对乳腺癌患者的生理和心理等多个方面都有副作用。辅助内分泌治疗的依从性差是常态。与治疗依从性差相关的因素包括年龄（年轻或老年）、社会经济地位低下、与治疗相关的症状、自付费用、治疗持续时间较长以及并存的情况。SSRI为selectiveserotonin-reuptakeinhibitor（选择性血清素再摄取抑制剂）。

图4：雌激素受体阳性乳腺癌早期治疗决策综合模型

图4注释：ER阳性乳腺癌的治疗是通过考虑复发风险和治疗获益来确定的。复发风险取决于肿瘤的解剖分期和生物学风险，反映了定量ER和PR表达、分级、增殖指数和基因组特征。内分泌治疗的比例风险降低在疾病分期和生物学特征之间相对一致。因此，随着解剖或生物学风险的增加，逐步增加的治疗（延长内分泌治疗的持续时间[ET]或增加卵巢功能抑制[OFS]）有着越来越大的绝对获益。化疗的益处还与分期和生物学特征（ER表达、肿瘤分级、增殖程度和基因组发现）有关，主要见于治疗具有较高风险分级、增殖和基因组特征的肿瘤。根据肿瘤分期和生物学特征，许多妇女可能不需要辅助化疗。N?表示节点负，N+表示节点正。

化疗常常导致卵巢功能减退，尤其是40岁以上的女性。在回顾性分析中，ER阳性乳腺癌和化疗导致闭经的妇女比那些绝经前妇女的预后更好，这表明内分泌效应混淆了对年轻女性化疗益处的传统解释[46]。前瞻性研究表明，促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂诱导的卵巢功能抑制（图1）配合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的内分泌治疗，可降低乳腺癌患者的复发风险，尤其是在年轻女性（40岁）和高分级或不良肿瘤生物学特征（luminalB、较低ER表达、更高级别和Ki-67增殖指数）的患者中[47,48]，在绝经后妇女的试验中观察到，芳香化酶抑制剂与三苯氧胺相比，可提供额外的风险降低正在进行卵巢抑制。相比之下，在ER阳性肿瘤预后非常好的女性中（通常为I期，分级低和未经化疗），与单独使用三苯氧胺相比，卵巢抑制对减少复发的益处有限[47-49]。确定接受辅助治疗患者的停经状况非常挑战，因为GnRH激动剂可能偶尔未能完全抑制卵巢功能，尤其是在未接受化疗的年轻妇女中，化疗引起的闭经可能会恢复[50]。如果残余卵巢功能状态不确定，应考虑GnRH激动剂治疗或卵巢切除术，以确保患者处于绝经状态，或给予三苯氧胺为基础的治疗代替芳香化酶抑制剂治疗。

辅助内分泌治疗有许多常见的副作用，其中许多是慢性的，从影响日常生活的常见问题到罕见的严重并发症（图3）。三苯氧胺和芳香化酶抑制剂有不同的副作用，可能影响治疗选择。这两种药物都会引起更年期血管舒缩症状，如潮热和盗汗，导致睡眠障碍和疲劳。非激素治疗方案包括奥昔布宁、加巴喷丁、抗抑郁药（如文拉法辛或西酞普兰，它们不太可能干扰三苯氧胺的代谢）、催眠以及生活方式的调整，以避免出现症状[51]。三苯氧胺具有罕见的子宫癌和深静脉血栓形成的风险，芳香化酶抑制剂会产生更多的泌尿生殖症状和骨骼问题，包括关节痛和骨质疏松。副作用，尤其是潮热和关节痛，以及并存的条件和社会经济状况，是放弃内分泌治疗的主要原因[52,53]。对患者进行咨询以预测副作用并提供适当的干预措施可以减轻症状。三种已批准的芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）疗效相当，副作用相似。对于一种芳香化酶抑制剂与不可接受的副作用有关的乳腺癌患者，可以改用另一种芳香化酶抑制剂[52]或他莫昔芬，运动、度洛西汀或针灸可能会减轻肌肉骨骼症状[54]。当加入辅助内分泌治疗时，双膦酸盐如唑来膦酸可减轻乳腺癌患者的骨质疏松症，并可降低绝经后妇女和接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的妇女的复发风险[55,56]。卵巢抑制可加重大多数治疗相关症状，尤其是潮热和盗汗、骨骼健康和性健康[57,58]。局部使用雌激素可以缓解阴道萎缩症状并改善性功能，但可能会导致短暂的、微量的雌激素全身吸收[59]。一些患者报告说，内分泌治疗和化疗后，令人痛苦的认知影响会降低生活质量[60,61]。神经精神测试通常正常，对日常功能的影响并不常见。症状通常会随着时间的推移而减轻[51]。当治疗益处不大时，临床医生必须权衡患者报告的内分泌治疗副作用与潜在的治疗收益。

辅助治疗之化疗

对肿瘤异质性的理解以及基于RNA表达的基因组分析在风险分层中的临床应用，促使临床医生重新评估ER阳性乳腺癌辅助化疗的作用。荟萃分析和传统的生物标志物研究都没有阐明需要化疗的肿瘤，因为化疗似乎对所有阶段和亚型的肿瘤都有益处。然而，对ER表达、分级和增殖程度之间关系的认识（表1和图2）导致了基因组工具的发展，重新定义了辅助化疗的作用[11]。前瞻性随机试验表明，在内分泌治疗中增加化疗对淋巴结阴和ER阳性肿瘤具有低风险基因组特征的绝经后妇女没有益处，其21个基因的复发得分为25或更少（在0到的范围内，得分越高表示化疗获益越大，得分越低表示在没有化疗的情况下复发风险越低）或70个基因检测的风险结果为“低”[62,63]。同样，化疗不能降低绝经后ER阳性乳腺癌、腋窝淋巴结受累有限（1至3个阳性淋巴结）和低风险基因谱（例如，复发得分为25分或更低）的妇女的复发风险[64]。基因组分析在绝经前妇女中也有预后价值，包括40岁以下的妇女岁，无论淋巴结状况如何[65]。在标准内分泌治疗的基础上，辅助化疗可适度降低绝经前妇女患癌症的风险，这些妇女的癌症具有低风险的基因组特征，或者是淋巴结阴性[62]，或者涉及1到3个腋窝淋巴结[64]。在这些妇女中，与化疗相关的风险降低可能在很大程度上是由于化疗诱导的停经所导致[66]，大部分风险降低可能是通过卵巢抑制实现的。相比之下，辅助化疗方案包括紫杉和烷化剂，在高风险的情况下，蒽环类药物，通常适用于肿瘤直径大于1厘米，淋巴结阳性，或两者都有较高风险的基因组特征（例如，复发评分25）的患者[67]。化疗很少适用于雌激素受体阳性且临床分期低（肿瘤直径1cm和淋巴结阴性）或75岁的高龄患者，因为化疗不太可能对降低风险或生存率产生实质性影响。

新辅助治疗（NeoadjuvantTherapy）

新辅助（术前）治疗可以改善较大乳腺癌、淋巴结受累或两者兼有的妇女的手术选择。ER阳性乳腺癌可能对新辅助化疗有反应，但完全病理缓解（cPR）并不常见，尽管ER阳性乳腺癌发生在luminalB型或基因组评分较高的乳腺癌中的频率高于luminala型或评分较低[68,69]。

高龄或不被认为是化疗候选人的乳腺癌患者，6个月或更长时间的新辅助内分泌治疗与高临床反应率相关，并且可以使需要乳房切除术的妇女在基线时进行保乳手术，尽管完全的病理反应是罕见的[70,71]。

新辅助内分泌治疗的临床反应率与选择的低级别、luminalA型患者的化疗反应率相似[72,73]。新辅助治疗患者的选择可根据核心活检的基因组信息进行个体化；复发分数低的肿瘤倾向于对新辅助内分泌治疗反应良好，而得分较高的肿瘤需要提前化疗[69,74,75]。接受新辅助内分泌治疗的肿瘤分期明显降低，但在手术时仍呈ER强阳性，Ki-67水平较低，具有良好的长期预后，即使没有化疗[76]。

传统的疾病分期指标（肿瘤大小和淋巴结状态）和肿瘤生物学特征都反映了连续的风险谱，可用于ER阳性乳腺癌妇女的个性化辅助治疗（图4）。尽管有辅助治疗，但分期或不良生物学特征的增加预示着复发的风险更大。具有低风险生物学特征的低临床分期肿瘤很少需要化疗；使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂辅助治疗5年，临床结果良好。如果肿瘤解剖分期较高或生物学特征不良，强化的辅助内分泌治疗将带来更多临床获益，治疗方案包括芳香化酶抑制剂治疗替代三苯氧胺或三苯氧胺序贯芳香化酶抑制剂，内分泌治疗持续时间延长超过5年，以及卵巢功能抑制（OFS）。淋巴结状态仍然是一个强有力的风险标志，但它本身并不能决定是否需要化疗。对于临床分期1期或2期的ER阳性乳腺癌患者，了解其分期、分级、和是否存在淋巴血管浸润以及基因组评分可使临床医生和患者准确地确定化疗的可能益处[11,18,21,62]做出更明智的治疗决定[77,78]，在大多数情况下，避免辅助化疗，因为辅助化疗的益处主要局限于具有高风险基因组特征的肿瘤。

ER阳性伴随更高临床分期的乳腺癌（即广泛淋巴结受累，III期，或两者兼有），不管基因组检测结果如何，通常应该给与化疗。化疗对临床分期较高而生物学风险中等乳腺癌的作用尚未明确，但最多可能是中等获益[79]。ER阳性、HER2阳性的乳腺癌患者（占所有乳腺癌患者的10%）[1]接受HER2靶向治疗联合化疗和标准内分泌治疗。几乎所有男性乳腺癌（99%）为ER阳性，其治疗决定与女性乳腺癌的治疗决定基于相同的考虑，三苯氧胺是男性首选的激素制剂[80]。

内分泌治疗耐药

多种因素导致内分泌治疗耐药和肿瘤复发或进展。抗雌激素（尤其是芳香化酶抑制剂）的选择性压力导致近一半复发或进展中的ER阳性癌症的ER配体结合域获得性突变（图1）[81-83]。ER基因ESR1的这些功能获得性突变使ER在缺乏雌激素的情况下具有组成性活性，尽管选择性ER解物（SERDs）仍然有效，但改变ER为基础的转录和与正在进行的芳香化酶抑制剂治疗的益处降低相关[84,85]。转移性内质网阳性癌症比原发性肿瘤有更多的基因组改变，包括HER2、AKT1和其他基因的获得性突变（图1）[86,87]。复发性癌症的子集已失去ER表达[88]。ER转录的表观遗传重编程、FOXA1、细胞周期蛋白D、c-myc的上调以及受体酪氨酸激酶的表达改变可降低抗雌激素治疗的效果并促进与增殖和转移相关的途径（图1）[89]。

晚期乳腺癌的内分泌治疗

转移性ER阳性乳腺癌以多种方式出现；常见的复发部位包括骨髓、淋巴结、胸膜或肺、肝脏和皮肤。中枢神经系统转移较其他乳腺癌亚型少见。小叶癌倾向于浆膜表面，引起胸腔积液、腹部癌和胃肠道浸润。内分泌治疗是转移性疾病初始治疗的标准，但有明显症状的乳腺癌和内脏危象的患者除外，这需要初始化疗。内分泌药物的选择取决于先前的辅助治疗（如果给予）（表2）。持续给药治疗直到肿瘤进展是正常的；大多数患者在肿瘤对基于内分泌的方法难以治疗并需要姑息性化疗之前接受多种内分泌治疗。绝经前晚期雌激素受体阳性癌症妇女应接受卵巢抑制治疗，以提高生存率。芳香化酶抑制剂或三苯氧胺治疗对控制晚期疾病是有效的，并且可以在先前接受治疗的患者中重新引入，尤其是如果先前的治疗在1年前中断。氟维司群是一种结合ER并在功能上清除受体的SERD（图1），在三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗无效的肿瘤中具有活性[90]，包括ESR1突变的肿瘤[85]。与芳香化酶抑制剂联合使用，氟维司群可提高生存率，尤其是那些没有接受过内分泌治疗的妇女。

表2：雌激素受体阳性转移性乳腺癌的内分泌治疗和靶向治疗

靶向治疗

细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）是许多细胞类型中细胞周期进程的重要调节因子，包括ER阳性乳腺癌（图1）。在随机试验中，加入CDK4/6抑制剂（palbociclib，ribociclib，或abemaciclib）或在晚期乳腺癌的一线治疗中使用芳香化酶抑制剂或在二线治疗中使用氟维司群可提高绝经前和绝经后妇女的无进展生存期和总生存期，并推迟其他细胞毒性化疗的开始时间[92-95]。内分泌治疗加CDK4/6抑制在临床上与化疗一线治疗晚期癌症和新辅助治疗一样有效[95,96]。对CDK4/6抑制的耐药性似乎是通过其他生长因子和细胞调节途径中的RB1缺失或基因组变化介导（图1）[97]。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗高危早期乳腺癌的大型随机试验结果不一致。Abemaciclib（而不是palbociclib）降低了多个淋巴结阳性的乳腺癌患者1-2年随访期间的复发风险，这些患者均接受过辅助化疗[99]。类似的临床研究正在进行之中，我们需要等待更多成熟研究结果，以明确CDK4/6抑制剂对ER阳性早期乳腺癌的影响。CDK4/6抑制剂治疗可导致中性粒细胞减少、腹泻、疲劳，在极少数情况下还可导致肺炎。

其他靶向治疗可以改善难治性雌激素受体阳性乳腺癌的肿瘤控制，通常在给予CDK4/6抑制剂后之后添加到内分泌治疗中。PI3K-AKT-mTOR信号通路控制ER阳性乳腺癌细胞生长（图1）。30%到40%的ER阳性肿瘤中存在PI3Kα亚型（PIK3CA）的激活突变，该突变可在肿瘤或无细胞DNA上检测到。Alpelisib是一种α选择性PI3K抑制剂，当加入氟维司群治疗具有突变PIK3CA的乳腺癌时，可提高无进展生存期，而对野生型PIK3CA肿瘤，不能提高无进展生存期[]。mTOR抑制剂（依维莫司）与内分泌治疗联合应用可提高ER阳性乳腺癌患者的无进展生存期[]。Alpelisib和依维莫司可引起皮疹、腹泻、高血糖和粘膜炎。在选定的惰性晚期乳腺癌病例中，中断治疗或使用低剂量雌激素或孕激素后重新引入抗雌激素治疗可能具有临床价值（表2）。当乳腺癌患者在内分泌治疗无效时，化疗可提供姑息治疗获益，大多数患者可接受单药和序贯化疗药物（如卡培他滨、紫杉类/其他微管抑制剂、烷化剂、抗代谢药物或蒽环类）的多线治疗[]。

PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib对ER阳性乳腺癌患者有较高的临床反应率（60%），这些乳腺癌患者具有BRCA1、BRCA2或PALB2突变[-]。新兴疗法，包括下一代SERD、AKT抑制剂和其他药物，在治疗晚期乳腺癌方面展现出希望。Sacituzumab-govitecan是一种抗-Trop-2-特异性抗体-药物偶联物（ADC），在先前接受内分泌和化疗治疗的晚期乳腺癌患者中产生了30%的应答率[]。ER阳性乳腺癌的免疫治疗试验正在进行中。与其他乳腺癌亚型相比，ER阳性乳腺癌，特别是luminalA型，具有肿瘤负荷小、肿瘤浸润淋巴细胞水平低、程序性死亡1及其配体（PD-1和PD-L1）表达低、DNA错配修复缺陷发生率低的特点，这些特征可预测基于检查点抑制剂免疫治疗的可能获益[,]。

结论：

乳腺癌是全球性的公共卫生问题，许多国家的卫生服务机构和专业协会都颁布了综合治疗指南。总之，随着对ER阳性乳腺癌生物学的进一步了解，结合新的诊断、治疗方法，以及对治疗副作用的更好理解和管理，为ER阳性乳腺癌患者提供高度个性化的治疗以取得最佳临床获益。

参考文献：（此综述共采纳参考文献篇）