摘要
目的：多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌疾病之一，影响着5-8%的育龄妇女。它与胰岛素抵抗、中心性肥胖、2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病均相关。该研究的目的是评价血清和肽素、肥胖抑制素水平、颈动脉内膜中层厚度，将患有肥胖型与非肥胖型PCOS的女性患者与年龄匹配的健康组的肱动脉血流介导的血管扩张功能进行对照，并研究它们之间的相互关系以及与临床、代谢、激素参数和心血管危险因素的关系。
方法：在研究总体中，我们分析了60例PCOS患者，并与30名年龄相匹配的30名健康女性作为对照。将PCOS患者根据身体质量指数(BMI)分成两组：肥胖组(BMI30kg/m2，n=30)和非肥胖组(BMI30kg/m2，n=30)。收集患者的既往史并进行体格检查，采集外周静脉血样本，并进行颈动脉和肱动脉超声检查。测定并比较各组间的血清和肽素以及肥胖抑制素水平，总睾酮，C反应蛋白(CRP)，葡萄糖，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯，稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，颈动脉内膜中层厚度(CIMT)，和肱动脉血流介导血管舒张功能(FMD)。
结果：PCOS患者，尤其是肥胖的患者，有较高的甘油三酯、稳态模型胰岛素抵抗指数、总睾酮、C反应蛋白、收缩压和舒张压、腰臀围比和较低高密度脂蛋白水平。肥胖组的PCOS患者血清肥胖抑制素水平显著低于非肥胖组和对照组(P0.)。肥胖组PCOS患者血清和肽素水平则显著高于非肥胖组和对照组(P0.)。而各组间的CIMT值相差不大(P0.05)。PCOS患者组的肱动脉血流介导的血管扩张功能低于对照组(P0.)。研究表明肥胖抑制素和FMD值与心血管风险呈负相关，而与和肽素呈正相关。同时还发现和肽素、体重指数、腰臀比、多毛症的评分，总睾酮与HOMA-IR呈显著正相关。CIMT、和肽素、肥胖抑制素和FMD之间没有相关性。CIMT、BMI、甘油三酯和HOMA-IR之间呈正相关。
结论：心血管危险因素与和肽素呈正相关，与肥胖抑制素呈负相关，因此和肽素和肥胖抑制素可为预测多囊卵巢综合征患者未来的心血管疾病风险提供重要信息。
前言多囊卵巢综合症(PCOS)是最常见的一种内分泌疾病，影响了5-8%的育龄妇女。它以慢性的稀发排卵或无排卵，临床或生化的高雄激素血症和多囊卵巢为特征。多囊卵巢综合征也与胰岛素抵抗、中心性肥胖、2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病有关。患有多囊卵巢综合征的女性与其他女性相比，其血压升高，内皮功能障碍，动脉顺应性降低，低度慢性炎症，ET-1增高和同型半胱氨酸增加的可能性更高。与正常女性相比，她们患代谢性疾病的危险增加2-4倍。
胃饥饿素是一种由28个氨基酸组成的肽，由前促生长激素释放多肽原翻译后产生。胃饥饿素也是一种助消化的激素，对能量平衡，食欲和体重的增加有影响。包括人类在内的一些哺乳动物的肥胖抑制素是由胃和小肠的细胞分泌的。虽然肥胖抑制素和胃饥饿素都是由相同的基因编码，均衍生于上文所述的前促生长激素释放多肽原，但肥胖抑制素在生理上与胃饥饿素相互拮抗，其作用为抑制食物的摄入、体重增加和胃排空。精氨酸加压素，也称为抗利尿激素，在慢性心理应激条件下通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴从垂体后叶伴随促肾上腺皮质激素释放激素释放。一些研究表明，压力介导的HPA轴的激活可能在胰岛素抵抗和代谢综合症的发病机制中起一定的作用。和肽素是精氨酸加压原C端的片段，能直接反映加压素水平并且在血浆和血清中更稳定。Saleem等显示血浆和肽素水平与胰岛素抵抗的程度以及代谢综合征之间存在横向关联。最近有研究认为和肽素水平与糖尿病、心血管疾病风险、向心性肥胖有关。Karbel等人最近也报道，和肽素与PCOS女性患者的心血管疾病风险有联系。
颈动脉内膜中层厚度(CIMT)是亚临床心血管病变的早期形态学标记物，还是预测未来心血管疾病风险的有力指标。在一个基于社区的大型研究中，FMD也被发现是一个潜在的预测未来心血管风险的标志物。目前的研究是评价血清和肽素以及肥胖抑制素水平，颈动脉内膜中层厚度，患有肥胖型与非肥胖型PCOS的女性患者与年龄匹配的健康组的肱动脉血流介导的血管扩张功能的对照，和并研究它们之间的相互关系以及与临床、代谢、激素参数和心血管危险因素的关系。
材料与方法
在这项前瞻性研究中，我们分析了60例PCOS患者并与年龄匹配的30名健康女性进行对照。将PCOS患者根据体重指数(BMI)分成两组：肥胖组(BMI30kg/m2,n=30)和非肥胖组(BMI30kg/m2,n=30)。在年一至十月这八个月的时间段内，从巴勒克埃西尔医科大学的妇产科门诊病人中招募志愿者。PCOS的诊断标准以欧洲人类生殖及胚胎学会和美国生殖医学会(ESHRE/ASRM)的标准为基础，以下三条特征中存在两条即可诊断：稀发排卵和/或无排卵、高雄激素的临床表现和/或生化表现、和多囊卵巢的超声表现(出现12个或12个以上的直径为2-9毫米的卵泡和/或卵巢体积10cm3)。稀发排卵被定义为月经稀发(月经周期35天)或闭经(停经时间超过6个月以上)。对照组由30名月经规律的健康女性组成。在采集血样当天用7.0兆赫的阴道探头(Voluson，GEhealthcare，美国)进行骨盆超声检查(闭经受试者月经周期的早期卵泡期或孕激素诱导早期卵泡)。所有的妇女由同一医师检查。那些在研究之前口服避孕药物，抗血脂或降压药，糖皮质激素，抗雄激素，胰岛素增敏剂，抗凝血剂，或抗血小板药物超过3个月的患者应排除在外。多毛症根据Ferriman-Gallwey评分来确定。计算表明内脏脂肪蓄积程度的腰臀比(WHR)。BMI为体重(千克)/身高的平方(平方米)，体质指数、腰臀比以及多毛症的分数由同一医师进行评估。
颈动脉内膜中层厚度及肱动脉血流介导的血管扩张功能的测量
CIMT和FMD的超声检查使用的是高分辨率超声诊断仪(飞利浦HD11XE；飞利浦医疗系统，波塞尔，华盛顿州，美国)。受检者采取仰卧位，头部仰伸，偏向检查区对侧以便扫描。CIMT为管腔内膜与中层之间的距离。每条颈动脉的内膜中层厚度的图像是从双侧颈总动脉远端生成的。在左侧和后侧测量五次后取平均值。
所有患者在温度稳定的室内以左侧卧位休息10分钟后，借助电子测量器测量从血管内膜的近侧壁到远侧壁的距离作为肱动脉直径。在肘窝以上扫描右侧肱动脉的纵向平面。测量完肱动脉直径的基础值后，在患者上臂放置血压袖带加压至-mmHg并保持5分钟。在突然放气(反应性充血)60s之后再记录肱动脉扩张后的直径。FMD值的计算为肱动脉反应性充血后内径-管径基础值，FMD%由×FMD/管径基础值计算得来。所有的测量均由同一个对分组情况不了解的研究者执行。
生化评价
所有的患者空腹一夜后，于上午9点到10点之间采集静脉血用作激素与生化分析。设置为×g，离心10min后将血清样本收集储存于-80℃直至进行评估。用市售的化学自动分析仪的(CobasIntegra；RocheDiagnosticsGmbH；Mannheim,Germany)对样本中的葡萄糖，总胆固醇，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和甘油三酯的水平进行测定。血清C反应蛋白(CRP)的化学发光免疫分析使用的是ADVIACentaurXP测量的(SiemensHealthcareDiagnosticsNY，USA)。空腹胰岛素水平测定使用的是激素自动分析仪(BeckmanCoulter；UnicelDXI；AccessImmunoassaySystem)采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清和肽素、肥胖抑制素和睾酮水平，诊断仪上(BioTek，ELx，USA)使用的是市售的试剂((eBioscience，Austria)。
为了测定胰岛素抵抗，使用稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)。HOMA-IR的计算公式为如空腹葡萄糖(mmol/L)×空腹胰岛素(μU/L)/22.5。
统计分析
本次研究使用版本为11.5(SPSSInc，Chicago，IL，USA)的SPSS软件进行数据分析。
结果我们研究了60名PCOS患者(30名肥胖型PCOS患者，BMI：35.7±4.6；30名非肥胖型PCOS患者，BMI：24.5±3.8)和30名健康者作为对照(BMI:22.8±2.9)。各组的临床，生化，激素的参数和心血管危险因子见于下表。
表1中各组间的平均年龄相似。在我们的研究中，三组之间在抽烟，父母糖尿病史或心血管疾病方面未发现差异。PCOS组的收缩压和舒张压以及C反应蛋白值比对照组高，同时肥胖型PCOS组的这些值比非肥胖型PCOS组的高(p0.)。PCOS组的多毛症评分和总睾酮水平高于对照组，而在肥胖PCOS组与非肥胖组PCOS组中这两个数据相似。三组之间的低密度脂蛋白和总胆固醇水平相似(P0.05)。肥胖型PCOS组的高密度脂蛋白水平比非肥胖PCOS组和对照组的低(P0.)。肥胖型PCOS组的甘油三酯及HOMA-IR显著高于非肥胖PCOS组和对照组(p0.)。
表2中显示了血清和肽素、肥胖抑制素水平、颈动脉内膜中层厚度和肱动脉血流介导的血管舒张功能。肥胖型PCOS组的血清肥胖抑制素水平显著低于非肥胖组和对照组(p0.)。肥胖型PCOS组的血清和肽素水平显著高于非肥胖组和对照组。各组间的CIMT相似(p0.05)。PCOS组的肱动脉FMD低于对照组。FMD在肥胖型与非肥胖型PCOS组间没有差异。
表3中显示了我们参数的线性回归分析。肥胖抑制素和FMD水平与心血管危险因素呈负相关。和肽素与BMI、腰臀比、多毛症评分、总睾酮和HOMA-IR呈显著正相关。CIMT，BMI，甘油三酯和HOMA-IR之间呈正相关。CIMT、和肽素水平、肥胖抑制素或者FMD之间不存在关联性。FMD与肥胖抑制素呈正相关而与和肽素呈负相关。
讨论
在目前的研究中，我们的生化和临床参数证实PCOS女性患者，尤其是肥胖型的患者，有较高的甘油三酯、HOMA-IR、总睾酮、C反应蛋白、血压和腰臀比值，以及较低的高密度脂蛋白水平。我们的研究结果表明PCOS女性患者的血清肥胖抑制素水平降低，尤其是肥胖的女性，而和肽素却升高，特别是肥胖型的。根据我们的文献回顾，这是第一个测定肥胖型和非肥胖型PCOS患者的和肽素和肥胖抑制素水平的研究。和肽素和肥胖抑制素可能会为PCOS患者提供有关的有用信息，因为未来的心血管风险与和肽素呈正相关，与肥胖抑制素呈相关。
许多研究使用不同的方法来检查亚临床动脉硬化的情况(血流介导血管舒张功能，内膜中层厚度，动脉硬度，冠状动脉钙化)，以及评估心血管疾病风险指标时，指出PCOS患者患心血管疾病和早期动脉粥样硬化的可能性增加。CIMT是一种测量亚临床动脉粥样硬化有效且无创方法，并提供了血管损伤的分级测量。改进的CIMT已涉及到心血管疾病的绝对高危因素。目前已明确的心血管危险因素，如年龄、性别、总胆固醇，、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压压力、体质指数、低密度脂蛋白胆固醇、吸烟均与CIMT相关联。尽管一些研究报道CIMT、在PCOS患者中增高，但我们发现，PCOS患者组和对照组之间的CIMT与其他先前的研究相似。此外，我们发现CIMT与BMI，HOMA-IR，和甘油三酸酯呈正相关，和高密度脂蛋白胆固醇呈负相关。
FMD是反映亚临床动脉粥样硬化的一个指标，因为它与冠状动脉内皮功能受损有很好的关联性。PCOS患者的内皮功能在胰岛素抵抗和高雄激素血症的作用下不正常，包括血脂异常或炎症因子。据报道，PCOS女性患者与对照组相比时，内皮功能障碍随着FMD的降低显现出来。在目前的研究中，我们发现PCOS患者组FMD的值减少，特别是在肥胖女性，这一发现与文献相吻合。我们还发现FMD与其他心血管危险因素相关，除了低密度脂蛋白和总胆固醇。Moran等人报道FMD与临床和生化高雄激素血症以及HOMA-IR有关，这一点同我们的研究一致。
肥胖，尤其是内脏肥胖，是多囊卵巢综合征的一种临床特点。内脏肥胖与2型糖尿病，高血压和高脂血症有关。虽然不是所有的PCOS患者都是肥胖患者，但研究表明PCOS女性患者的BMI，腰臀比会增高。PCOS患者肥胖的原因仍然未知。肥胖抑制素最初被描述为一种生物活性肽，由与胃饥饿素相同的基因编码，有减少食物摄入量，增加体重和胃排空以及抑制肠动力和调节激素分泌的作用。研究表明，与较瘦的对照组相比，肥胖受试者血浆肥胖抑制素明显较低，表明了肥胖抑制素在长期调节体重中具有一定的作用。
文献中关于肥胖抑制素和胃饥饿素存在互相矛盾的资料。Vicennati等人得出的结论是升高的肥胖抑制素和降低的胃饥饿素水平，以及下降的胃饥饿素/肥胖抑制素的比值是肥胖女性的特征。Zhang等人得出的结论是正常体重组的肥胖抑制素和胃饥饿素水平明显高于肥胖组女性。但文献中提到肥胖抑制素和胃饥饿素两者之间的平衡在肥胖的病原学和病理生理学中起到明显的作用。另一方面，肥胖抑制素浓度的降低与糖耐量和2型糖尿病独立相关。研究还发现HOMA-IR和腰臀比与血浆肥胖抑制素水平有关。我们发现PCOS患者，尤其是肥胖型患者，其肥胖抑制素水平较低。PCOS患者增高的肥胖率可能是由低肥胖抑制素水平所致。根据我们的调查结果，PCOS患者的肥胖抑制素水平与心血管危险因素呈负相关，尤其是肥胖型患者。研究还发现HOMA-IR、BMI和FMD与肥胖抑制素呈负相关。肥胖抑制素水平可用于PCOS患者的心血管疾病风险评估，同时低肥胖抑制素水平还能预测PCOS患者肥胖的潜在因素。在我们的研究中，肥胖抑制素还与C反应蛋白呈负相关。因此，低肥胖抑制素水平能够反映PCOS患者的轻度慢性炎症。
PCOS与氧化应激有关，即增加自由基的产生，随后血清抗氧化水平降低和抗氧化酶活性降低。研究认为代谢功能障碍如肥胖，高胰岛素血症和血脂异常可能是与PCOS相关的氧化应激有关。最近的研究中表明肥胖抑制素有抗氧化作用。因此，PCOS中下降的肥胖抑制素，作为一种抗氧化剂，它可能导致PCOS患者的氧化应激性增高。和肽素是加压素水平的标志物，由于其能够调解血液动力学和渗透压，因此能反映个体应激水平。近年来研究发现，应激介导的下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活受和肽素的调节，同时还发现它在胰岛素抵抗的病理生理以及代谢综合征中也起作用。Enho¨rning等人报道和肽素能独立预测糖尿病和腹部肥胖；同时也证明患微白蛋白尿的风险增加。Tenderanda等人报道较高的血清和肽素水平与舒张压、收缩压以及一些代谢综合征包括肥胖症、升高的甘油三酯、蛋白尿和血清尿酸有关。在另一方面，Then等人得出的结论为和肽素与男性的2型糖尿病有关而与女性无关；和肽素仅与女性的高血压有关。我们的研究结果显示，和肽素与心脏代谢参数有关。和肽素水平升高与PCOS心血管风险的增高相关联。
综上所述，PCOS女性患者，尤其是肥胖女性，和肽素水平增高而肥胖抑制素水平降低。胰岛素抵抗和肥胖与这些标志物相关。和肽素和肥胖抑制素与PCOS的早期动脉硬化标志物“FMD”有关系。和肽素和肥胖抑制素对预测PCOS患者未来心血管风险提供重要信息。
和肽素和肥胖抑制素与胰岛素抵抗和肥胖以及PCOS的早期动脉硬化标志物“FMD”有关系。
作者：MineIslimyeTaskin,ErdoganBulbul,ErtanAdali,AdnanAdilHismiogullar?,UmitInceboz
译者：梁雪萍
审校：吴雪清
来源：EuropeanJournalofObstetricsGynecologyReproductiveBiology,:19–23.
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