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慢病史话

文：UrsulaB.Kaiser

译：陈静

编者按：

过去10年，生殖内分泌领域取得了难以置信的进展。新的遗传学和基因组学工具起到了很大的作用，使我们对于生殖内分泌疾病的认识、诊断及治疗有了进步，尤其是生殖的神经内分泌调控及卵巢的生物学方面。

自NatureReviewsEndocrinology首次出版的10年以来，生殖内分泌领域已经出现了许多重要进展。

过去10年中，因为新方法（例如遗传学、表观遗传学、巨量资料）的出现总体上使科学和医学发生了难以置信的进步，这些新方法也可以应用于人体生物学及医学方面。

这些进步使过去10年成为生殖科学转化研究的黄金时期。因为特邀来自美国哈佛大学著名神经内分泌学UrsulaB.Kaiser教授，就直接或间接与激素、神经内分泌因子、旁分泌分子相关内容做了精彩报告

我将从生殖轴的顶端开始讨论，关于生殖的神经内分泌调控。

下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）位于生殖轴的最高点，作用于垂体，垂体整合外周和中枢信号以控制促性腺激素、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）的释放。

随后，LH和FSH作用于生殖腺体，刺激配子形成及类固醇和多肽类性激素产生，包括雌激素、孕酮和睾酮等，也产生抑制素。尽管纵观历史，GnRH早已被认为是生殖轴的顶点，上个10年却有2篇关键论文使我们认识到了GnRH的上游调控因子。

低促性腺激素性功能减退症是一种与异常低水平LH和FSH相关的疾病[1,2]，表现为自发性性成熟障碍、不育、低性激素水平，两个研究团队各自均报导在低促性腺激素性功能减退症患者中鉴定出了GPR54（现在更多地被叫作KISS1R）突变，此基因编码G蛋白偶联受体。

这两个里程碑式研究复兴了生殖神经内分泌领域。在此之后，涌现了大批在动物和人体中的研究，证实GPR54编码的G蛋白偶联受体的配体——kisspeptin可有效刺激GnRH分泌。

kisspeptin由特定的下丘脑神经元集群产生，可直接激活GnRH神经元上的kisspeptin受体。

这些发现证实kisspeptin是GnRH分泌的上游调控因子。过去10年中关于此主题有超过篇论文发表，明确了kisspeptin的四大关键作用。

第一，kisspeptin系统是青春期启动和GnRH分泌的开关；

第二，kisspeptin对调节雄性和雌性生育力至关重要；

第三，分泌kisspeptin的神经元同时是雌激素正反馈和负反馈的重要介质，可能为调节排卵、月经周期、性周期等带来新的思考方向；

第四，kisspeptin是联系代谢和生殖的重要纽带，也是联系其他影响因素例如应激和生殖的纽带。

人类基因组学技术对调控GnRH分泌相关基因的鉴定引领了关于调控青春期和生殖的研究进入一个新时代，尤其是在低促性腺激素性功能减退症患者中鉴定出了编码神经激肽B（NKB）和其受体——神经激肽受体3（NK3R）相关基因的无效突变。

这项研究证实NKB和NK3R均表达于kisspeptin神经元[3]，NKB-NK3R系统可调控kisspeptin分泌从而控制GnRH释放，使我们进一步认识到神经元对GnRH的逐级调控。

这些发现已经在影响临床治疗，kisspeptin拮抗剂和激动剂的发展也引起了制药界极大的