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多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的疾病，影响了8-13％的育龄女性。这种疾病的特点是雄激素过多，无排卵和卵巢多囊。卵泡生长受阻是PCOS的主要特征之一，其经典的卵巢形态为可见多个直径不超过10毫米的囊性卵泡。这意味着，尽管存在很多可选择的卵泡，但是起主导作用的格拉夫卵泡（Graafianfollicle)（直径约20mm）是有限的。目前针对PCOS中卵泡生长受阻的机制尚不明确，可能与FSH的分泌不足或FSH的作用减弱有关。然而，其他因素也与卵泡生长停滞有关，包括下丘脑-垂体促性腺激素失衡，导致黄体生成素(LH)脉冲幅度和频率增加。这导致LH/FSH比值的改变，增加了卵泡膜细胞雄激素的分泌，并增加了颗粒细胞的AMH的表达，从而通过抑制芳香化酶活性来抑制卵泡发育和雌二醇的分泌。正常卵巢中的血管生成对于卵泡生长和排卵以及随后黄体的发展和退化至关重要。因此血管生成因子(VEGF)的失调对卵母细胞成熟有不利影响。VEGF在卵巢发育早期表达较低，随着优势卵泡的发育，VEGF在颗粒细胞和膜细胞中的表达更为明显，似乎PCOS的卵泡生长停滞和不孕也与异常的血管生成有关。整个卵巢周期中雌二醇的分泌依赖于卵泡的补充和单个优势卵泡的选择，随后LH/FSH激增，从而结束了FSH依赖的类固醇生成程序。雌激素可以通过不同的途径在卵巢中代谢，包括羟化、葡萄糖酰化、磺化和甲基化，形成雌激素代谢物(EMs)。EMs被认为是通过经典的雌二醇受体以外的蛋白质起作用的。我们推测EMs可能参与正常生育女性卵泡发育所必需的血管生成，这些因子的失调可能导致PCOS女性卵泡生长停滞。尽管多年来促性腺激素、雄激素、AMH等卵巢内因子在卵泡发育中的作用已被阐明，但了解EMs、VEGF和AMH在PCOS卵泡生长停滞的病理生理学中的关系是非常重要的，这在人类卵泡水平上还没有被研究过。

结果

一、排卵的女性和PCOS卵泡停止的女性的临床和内分泌特征

月经周期正常排卵的女性和卵泡停止的PCOS女性的平均年龄和BMI没有差异。PCOS中的LH/FSH比值，AMH和睾丸激素血清浓度显着高于排卵女性。相反，与排卵女性相比，PCOS中SHBG（性激素结合球蛋白）水平显着降低（P0.05）。两组的卵泡直径相似（10mm），对应于早期卵泡期。

表1.有规律月经周期的女性和卵泡停滞的PCOS女性的临床和内分泌特征

二、卵泡液的类固醇激素和雌激素代谢产物浓度

与PCOS女性相比，排卵女性卵泡液中的E1和E2浓度最高（P0.）。在与排卵女性大小相似的卵泡的PCOS女性的卵泡卵泡液中，检测到2-OHE2、4-OHE1和16-kE2的水平明显降低（P0.05）。两组女性的卵泡液中2-ME1和2-ME2水平无显著差异。在IVF过程中，接受卵巢刺激的PCOS女性的EMs（雌激素代谢物）水平与接受卵巢刺激的对照女性相似。

图1.有规律月经周期的排卵女性和无卵巢刺激的多囊卵巢女性有腔卵泡内E2、E1和EMs的水平

图2.对照组和PCOS患者IVF过程中卵泡内E2、E1、16-Ke2、2-OHE2和4-OHE1的水平

三、正常月经周期排卵女性和多囊卵巢综合征卵泡停滞女性卵泡内EMs、VEGF和AMH水平的比较

与PCOS女性的卵泡相比，排卵女性的优势卵泡和窦卵泡中的促血管生成EMs的卵泡内水平显着更高（P0.05）。PCOS患者有腔卵泡(10mm)的FF中AMH水平显著高于排卵妇女(16mm)的有腔卵泡和优势卵泡(P0.05)。PCOS组有腔卵泡FF中VEGF水平明显低于排卵妇女有腔卵泡和优势卵泡(P0.05)。PCOS组优势卵泡中抗血管生成EMs的FF总和明显高于有腔卵泡和排卵期妇女(P0.05)。然而，与PCOS妇女相比，排卵期妇女有腔卵泡中抗血管生成EM的FF水平总和没有统计学意义上的差异。有趣的是，PCOS组有腔卵泡中PPRO-血管生成EM和PPRO-反血管生成EM的比例显著低于排卵妇女的有腔卵泡和优势卵泡(P0.05)。

表2.正常自然周期和多囊卵巢综合征患者卵泡腔和优势卵泡内AMH、VEGF、EMs的水平

在排卵女性窦卵泡、优势卵泡和PCOS中窦卵泡卵泡液中，促血管生成EMs水平与这些卵泡中的VEGF水平成正相关（图3A），而AMH水平与这些卵泡中的VEGF水平呈负相关（图3B）。

图3.不同研究组卵泡内EMs、AMH和VEGF水平之间的线性回归

在多囊卵巢综合征患者与IVF对照组的比较中，对照组和PCOS组优势卵泡与有腔卵泡比较的差异有统计学意义(P0.05)。不同直径卵泡的FFAMH水平在两组间无显著性差异(P0.05)。有趣的是，与在优势卵泡中检测到的相比，卵巢刺激方案降低了AMH水平，并提高了VEGF水平。

四、促血管生成EMs对GCs血管生成活性的影响

与基础条件相比，对照组和PCOS女性的促血管生成代谢物2-OHE2显着增加了GCs(糖皮质激素)的血管生成活性（P0.05）。与基础条件相比，2-OHE2还显著增加了对照组和PCOS女性的GCs培养物中的VEGF分泌（P0.05）。这些发现证明了促血管生成EMs在控制卵泡VEGF产生中起作用。

图4.2-OHE2对IVF对照组和PCOS妇女颗粒细胞培养血管生成活性的影响

讨论

本研究首次揭示了与无卵巢刺激的规律月经周期的排卵女性相比，PCOS卵泡内的EMs，VEGF和AMH水平，表明这些因素参与了PCOS的正常卵泡发育和卵泡停滞。结果表明，与排卵女性相比，PCOS窦卵泡液中的促血管生成EMs（2-OHE2、4-OHE1和16-kE2）数量减少。促血管生成EMs水平的降低和PCOS女性的窦卵泡中较低的VEGF水平有关。另一方面，PCOS和排卵女性窦卵泡内的抗血管生成EMs水平没有差异。但是，与排卵女性相比，PCOS中促血管生成EMs与抗血管生成EMs的比例明显更低。总之，这些数据表明，发育停滞的PCOS卵泡可产生较低水平的促血管生成EMs，导致抗血管生成环境，从而降低PCOS卵泡的血管生成。与排卵女性的卵泡相比，PCOS女性的窦卵泡内AMH水平较高。AMH在卵泡发育中起抑制作用，阻止卵泡过早募集和成熟。此外，其他研究表明AMH水平可以反映PCOS的严重程度。无排卵型与排卵型PCOS女性相比，AMH水平有显著性差异。在无排卵型PCOS女性中，成熟卵泡颗粒细胞对AMH的过度表达可降低对FSH敏感性和通过抑制芳香化酶活性阻断雄激素向雌激素转化，导致高雄激素血症。本研究结果表明，AMH与VEGF呈反比关系，AMH下调TGF-β信号通路，导致细胞分化和血管生成减少。此外，我们从接受IVF治疗PCOS女性的结果表明，卵巢刺激增加了卵泡内促血管生成EMs和VEGF水平，并降低了女性的AMH水平。总之，PCOS高水平的AMH使卵泡中的血管生成能力降低。值得注意的是，在IVF过程中外源性促性腺激素的使用可以促进PCOS女性促血管生成EMs和VEGF的产生。

参考文献

1.Henríquez,S.,etal.,Significanceofpro-angiogenicestrogenmetabolitesinnormalfolliculardevelopmentandfolliculargrowtharrestinpolycysticovarysyndrome.HumReprod,