一、促性腺激素释放素(GnRH)脉冲治疗概述
1.GnRH脉冲治疗定义
GnRH脉冲治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置，通过脉冲皮下注射GnRH类似物的方式，模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，从而达到有效刺激垂体分泌促性腺激素，进而促使性腺发育，分泌性激素及配子生成，获得生育能力的方法。
2.GnRH脉冲治疗简介和发展趋势
2.1 GnRH脉冲治疗的工作原理
青春期是儿童过渡到成人的必经阶段，是生物个体走向性成熟，获得生殖能力的过程。生理状态下青春期启动是以下丘脑睡眠期脉冲性释放GnRH为标志，逐步形成规律的GnRH脉冲峰，频率约60～90分钟/次，GnRH脉冲分泌刺激垂体分泌促黄体素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，进而促使性腺分泌性激素及配子生成，构成下丘脑-垂体-性腺轴反馈及负反馈系统。若GnRH脉冲分泌异常，则出现青春期延迟、性激素低下，乃至不孕不育。在先天性疾病中，以特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathichypogonadotropichypogonadism,IHH)最为常见。后天因素中，以女性继发性中枢性闭经多见。
GnRH脉冲治疗由GnRH脉冲泵完成。该泵是人工智能控制的可调节微型脉冲泵，通过皮下输注GnRH药物，模拟下丘脑GnRH脉冲分泌，实现青春发育过程、促进性腺发育，最终获得生育能力，是最符合下丘脑－垂体－性腺轴生理调节机制的治疗方法。
GnRH脉冲泵由4个部分构成：含有微电子芯片的人工智能控制系统、电池驱动的机械泵系统、储药器、与之相连的皮下输注装置。输液管前端可埋入患者的皮下，在工作状态下，泵机械系统接收控制系统的指令，驱动储药器内的活塞，按预定设置将GnRH类似物通过输液管输入皮下。
2.2 GnRH脉冲治疗发展历史和应用现状
GnRH脉冲治疗的临床应用始于年，主要用于IHH的治疗。同期，国产GnRH脉冲泵即被研制并试用于临床。受技术条件限制，在临床上无法推广使用。21世纪初，具备微型马达技术和特殊研发的人工智能控制系统的新型脉冲泵体积明显缩小，并能定时、定量输注；频率、剂量可调；脉冲输注迅捷精准；操作方便，安全性高。
目前，国外唯一注册上市的是CRONOFE微量脉冲输注泵。其缺陷在于设备不易隐藏，便携性差。Zyklomat微量脉冲输注泵，具有可以调整脉冲时间和剂量的功能，但仍处于临床研究阶段。年，由上海交通大医院内分泌代谢科与微创上海生命医学科技有限公司联合研发的"火凤凰"微量输液泵，是目前国内唯一专利授权的获SFDA批准上市的新型GnRH脉冲泵，已在全国约40家医疗机构推广应用。
3.GnRH脉冲治疗临床证据
根据国内外文献报道，传统人绒促性素(hCG)联合人尿促性素(hMG)治疗男性IHH患者2年生精率约在30%～50%，但患者依从性差，且长期使用可能会出现继发性失效；治疗女性IHH患者，其促第二性征发育效果差。GnRH脉冲治疗更符合生理模式，在达标率和疗效方面显著优于传统治疗方式。
3.1 性腺组织改变
(1)重建下丘脑-垂体-性腺轴，有效模拟青春期启动；
(2)男性睾丸体积明显增大，可使隐睾下降至阴囊；
(3)女性卵巢体积明显增大，卵泡发育。
3.2 性腺功能改变
(1)更高的精子生成率及质量；
(2)规律的排卵性月经周期；
(3)更高的受孕率；
(4)人工辅助生殖(ART)技术的有效补充；
3.3 第二性征改变
(1)表现为胡须毛发生长、喉结突出、骨骼粗大、声音低沉；
(2)女性乳房发育，皮肤细腻、皮下脂肪丰富、骨盆宽大、嗓音尖细。
3.4 生活质量(体能、骨密度、满意度等)
(1)降低促排卵风险；
(2)减少不良反应；
(3)提高依从性；
(4)提升患者体能、骨密度、性生活满意度。
二、GnRH脉冲治疗的目标、适应证与禁忌证
1.GnRH脉冲治疗目的
模拟下丘脑生理性GnRH脉冲分泌模式，人工给予GnRH类似物按一定的脉冲节律持续输注，达到重建下丘脑-垂体-性腺轴内分泌功能的目的。
2.GnRH脉冲治疗目标
2.1 短期目标(≤6个月)：
(1)女性恢复有排卵的月经周期及受孕；
(2)青少年体质性青春发育延迟(constitutionaldelayofpuberty,CDP)的确诊和诱发青春期启动。
2.2 长期目标(6个月)：
(1)促进并维持第二性征的发育
(2)恢复生育能力
(3)提高骨密度，预防骨质疏松
3.适应证
作为一种持续皮下输注GnRH的装置，GnRH脉冲治疗原则上适用于所有GnRH脉冲分泌异常，且垂体-性腺储备功能完好、有生育意愿的患者。
3.1 男性：
(1)临床确诊为IHH的患者；
(2)CDP的诊断和治疗。
3.2 女性：
(1)临床确诊为IHH的患者
(2)CDP的诊断和治疗
(3)特发性中枢性继发性闭经，调整月经周期及促孕；
(4)非肥胖PCOS调整月经周期及促孕。
4.禁忌证
(1)原发性性腺功能不全；
(2)垂体功能减退症；
(3)对GnRH脉冲泵药物或输液管过敏的患者；
(4)合并其它疾病，临床专科医生判定不宜治疗。
三、GnRH脉冲治疗方法
1.GnRH脉冲治疗使用的GnRH药物
戈那瑞林(分子式C55H75N17O13)是化学合成的十肽GnRH，静脉注射2分钟，血药浓度即达峰值，半衰期为20分钟，非常适合模拟GnRH脉冲。
其它类型的长效GnRH类似物通常用来干扰下丘脑正常的GnRH分泌，故不推荐脉冲治疗使用。
2.GnRH脉冲治疗初始设置
2.1 戈那瑞林药液配置与安装：
注射用戈那瑞林，以μg/ml的浓度抽吸入储液器并置于GnRH脉冲泵中，连接输液管和皮下输注装置。
2.2 初始剂量、频率设定
设置脉冲泵每90分钟1次脉冲，每次10μg皮下输注，24小时共16次脉冲。
2.3 试戴期(3～5天)：
(1)不良反应观察：过敏、活动受限程度、患者接受程度；
(2)疗效评估：如血清LH和(或)FSH治疗后≥1mIU/ml，提示GnRH脉冲有效。
(3)期间应对患者进行脉冲治疗相关知识普及和操作培训。
3.GnRH脉冲输注剂量调整：
剂量调整的原则是根据自我性体验(阴茎晨勃、勃起频率；手淫、遗精频率、性欲、性生活质量，生活质量评分)、体格检查(阴毛分布、睾丸、外生殖器发育、乳房发育Tanner评分)、性激素检查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超声的结果进行动态调整，每1～3个月应随访一次，男性患者治疗6个月以上者还应参考精液常规检查。必须在专业医师指导下进行剂量调节，不轻易改变。
4.GnRH脉冲输入频率调整
一般GnRH脉冲频率固定在90分钟，对所有男性患者及80%以上的女性患者可以有理想的治疗效果，不需要调整。
但对于少数女性IHH患者来说，固定频率的GnRH脉冲仅能促卵泡形成(LH、FSH、E2在卵泡期正常范围，超声提示卵巢多囊结构，子宫内膜8mm)，无法诱导排卵及月经来潮。对于这类患者，如固定频率治疗6个月仍无排卵性月经周期，可考虑变频GnRH脉冲治疗。
5.GnRH脉冲治疗前药物洗脱期
(1)GnRH脉冲治疗前，应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。
(2)GnRH脉冲治疗期间，尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。
6.终止治疗
(1)根据生理机制及临床使用经验，建议女性患者在妊娠满2个月内及时终止GnRH脉冲治疗，但目前尚缺乏循证医学证据；
(2)所有患者通过GnRH脉冲治疗成功生育后，无再生育意愿者，可终止GnRH脉冲治疗，改为性激素替代治疗维持；
(3)在使用24个月后仍无性腺发育的患者应停用GnRH脉冲治疗。
7.儿童期GnRH脉冲治疗
由于儿童IHH患者临床报道较少，故目前仍缺乏针对儿科患者的大样本临床干预研究报道。儿童青少年是一特殊的关键人群，需更严格遵循科学规范的临床实践。目前临床体检和实验室检查尚缺乏较为科学的质控标准，影响整体规范和分析数据的质量，故需长期系统跟踪和随访，对制定儿科合理治疗方案更有裨益。
8.GnRH脉冲辅助治疗
在GnRH脉冲治疗期间，应补充青春期发育所需的微量元素、合理膳食、适量运动，保持良好的生活方式。
患者因缺乏正常青春期性激素剧增的过程，较易罹患骨量减少或骨质疏松症，尤其是对于长期未治疗的患者。GnRH脉冲治疗促使睾酮增加，可显著增加骨密度。但需3年治疗时间才能将骨密度调整至正常，时间长短因人而异。GnRH脉冲治疗期间使用钙剂或维生素D制剂辅助可改善骨密度。
有文献报道，IHH患者如若长时间未进行治疗，较易罹患糖脂代谢紊乱，进而增加心血管疾病的风险，国内研究发现，IHH男性患者胰岛素抵抗的发生率较高，对此类患者除性激素替代治疗外，必要时给予二甲双胍等改善胰岛素敏感性的药物。
部分患者就诊时存在自卑、焦虑、抑郁、抵触等情绪，应及时进行心理干预，帮助患者树立信心，更好地配合治疗，获得更好的效果。但在患者心理干预方面，国内仍是空白，需要心理医师的积极参与。
（附件:GnRH泵标准化操作规范见原文）
以上内容摘自：中国医师协会内分泌代谢科医师分会.促性腺激素释放素(GnRH)脉冲治疗专家共识（草案）.中华内分泌代谢杂志,,32(08):-.
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