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随着辅助生殖技术的进步，临床妊娠率及活产率有很大提高。控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation，COS)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功的关键决定因素，而卵巢低反应(poorovarianresponse，POR)是辅助生殖领域的棘手问题。

年欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)的POR诊断标准涵盖了4类不同性质的人群，异质性太大，不利于临床经验的总结和进行临床研究。年POSEIDON工作组把低预后人群按年龄和卵巢储备及既往COS卵巢的反应分为4组，其中组3和组4分别是年轻(35岁)和高龄(≥35岁)的预期低反应[抗苗勒管激素(AMH)1.2μg/L，窦卵泡计数(AFC)5]人群，也是预后差的人群[1]。POSEIDON工作组提示这两组人群低反应的主要原因就是卵巢低储备和卵泡发育不同步。低储备是这组人群的共性且本身固有的，临床上不能改变。但卵泡发育的不同步却可以通过不同的方法改变，如促性腺激素释放激素(GnRH）激动剂长方案降调节，短方案前一周期口服避孕药(oralcontraceptivepill，OCP)或黄体期雌激素预治疗等，不同方法各有利弊。目前对新的POSEIDON预期低反应人群的临床研究很少，如何改善临床结局的经验也不多，都在摸索阶段。本研究回顾性分析预期POR患者个周期的临床资料，比较启动外源性促性腺激素(gonadotropins,Gn)前的不同预处理对临床结局的影响，探索改善预期低反应临床结局的策略，以期进一步指导临床。

资料与方法

一、研究对象和分组

回顾性分析年1月—年5月期间就医院妇产科生殖医学中心接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的预期POR患者的临床资料，按照进入IVF周期前的预处理情况分为3组：短效OCP组(A组)，临床上一般为月经不规律、排卵障碍、反复卵巢囊肿的患者；戊酸雌二醇组(B组)，大多为月经规律、周期变短、基础雌激素水平偏高、卵泡大小不均的患者；未处理组(C组)。本研究符合《赫尔辛基宣言》。

1.纳入标准:①POR患者符合POSEIDON预期低预后的POR患者，即AMH1.2μg/L，AFC5[1]；②使用的促排卵方案为GnRH超短激动剂联合拮抗剂方案。2.排除标准：①合并有明确影响胚胎着床的其他因素，如重度宫腔粘连、输卵管积水、黏膜下肌瘤等；②染色体异常或复发性自然流产行胚胎植入前遗传学诊断或者胚胎植入前遗传学筛查的患者；③合并未控制的内分泌疾病，如糖尿病、高泌乳血症、甲状腺功能异常等。二、方法1.用药方案：①GnRH超短激动剂联合拮抗剂方案(agonist-antagonistprotocal,AAP),即月经第2日开始皮下注射GnRH激动剂(曲普瑞林0.1mg，法国IpsenPharmaBiotech公司)0.1mg/d，连用3d,月经第3日开始使用Gn促排卵，~IU/d，Gn包括注射用重组人促卵泡激素(rFSH，瑞士MerckSerono公司；或rFSHβ注射液，荷兰Organon公司)、注射用尿源性FSH(瑞士InstitutBiochimiqueSA公司)及尿源性人绝经期促性腺激素(hMG,珠海丽珠制药)、注射用高纯度hMG(贺美奇，德国辉凌制药)。Gn应用4d后开始B超监测卵泡发育，并适时监测血清黄体生成素(LH)、雌二醇、孕酮水平，当主导卵泡直径12~14mm，和/或血清LH水平有上升趋势时加用GnRH拮抗剂(注射用醋酸西曲瑞克，瑞士MerckSerono公司/思则凯,德国BaxterOncologyGmbH)0.25mg/d，直到板机日。当有1~3个主导卵泡直径达18mm时，给予rhCG（瑞士MerckSerono公司）0.25mg或者联合扳机(达菲林0.2mg+rhCG0.25mg)。②OCP预处理：对于排卵障碍、卵巢持续囊肿的患者给予OCP预处理，自月经第2~5日或者超声及血激素提示卵巢及子宫内膜处于基础状态时，口服妈富隆(每片含0.15mg去氧孕烯和0.03mg炔雌醇，21片/盒，荷兰欧加农)或达英-35(每片含2mg醋酸环丙孕酮和35μg乙炔雌二醇，21片/盒，德国拜耳)7~21d，至囊肿消失后停药5~6d开始启动AAP。③戊酸雌二醇预处理：黄体期给予戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司，广州分公司）2~4mg/d至月经第1日停药，月经第2日启动AAP。2.取卵、受精及胚胎移植:rhCG注射后36~38h行经阴道B超引导下取卵术。取卵后根据精子质量及既往受精情况，选择授精方式。黄体支持方案为自取卵日起予黄体酮凝胶90mg/d(瑞士MerckSerono，Crinone8%vaggel)。取卵术后3d或5d，行胚胎移植术。囊胚培养按照本中心常规，一般为胚胎质量相对较差(少于3个6G2以下胚胎，多个4~5-细胞胚胎)，或者新鲜胚胎移植后剩余少于3个非优质胚胎。因患者自身原因未能行新鲜胚胎移植或者有剩余胚胎者，均行玻璃化冷冻保存，择期行冻融胚胎移植。三、评价指标可利用胚胎为受精第3日胚胎卵裂球数4~8个，分级为2级及以上的胚胎。优质胚胎为胚胎卵裂球数6~8个，分级为2级及以上的胚胎。以第3日卵裂期胚胎评价可移植胚胎数及优质胚胎数。周期取消原因包括COS失败、未取到卵、未受精及无可移植胚胎周期。胚胎移植术后14d及21d分别进行血清hCG检查，妊娠者移植术后28~30d行阴道B超检查，可探及宫内妊娠囊或临床明确诊断宫外孕者为临床妊娠。四、统计学方法

采用SPSS22.0统计软件，计量资料若符合正态分布以均数±标准差(Mean±SD)表示，非正态分布以中位数(第25百分位数，第75百分位数)[M（P25,P75）]表示，组间比较采用方差分析；计数资料用率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，对可能影响妊娠的因素进行多因素logistic回归分析，P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、各组患者一般情况比较

共纳入个周期的临床资料，其中A组个周期，B组56个周期,C组个周期。A组患者年龄小于B组和C组，差异具有统计学意义（P0.），B组患者BMI小于另外两组，差异具有统计学意义(P=0.)，月经第2日启动AAP时AFC组间比较差异均有统计学意义（P0.）。A组排卵障碍比例大于B组和C组(P0.)，C组既往IVF失败周期次数高于A组(P=0.)。3组患者的不孕年限、基础FSH、AMH、不孕类型比较差异均无统计学意义(P0.05)(表１)。

二、患者COS及实验室情况比较

A组hCG注射日内膜厚度小于B组及C组(P0.)，A组和B组的受精率高于C组(P=0.)。3组间Gn使用总量、Gn使用时间、hCG注射日血清雌二醇、LH、孕酮及获卵数、受精方式、卵裂率、优质胚胎率比较差异均无统计学意义(P均0.05)(表2)。

三、胚胎移植及临床妊娠情况比较

A组及B组的着床率及临床妊娠率高于C组，差异具有统计学意义(P=0.)。3组间胚胎移植周期数、移植胚胎数、囊胚移植周期百分比、流产率和周期取消率比较差异均无统计学意义(P0.05)(表3)。

四、影响妊娠的多因素回归分析

将临床妊娠作为因变量,将年龄、BMI、AFC、hCG注射日内膜厚度、移植胚胎数及组别代入回归方程,结果显示年龄、移植胚胎数及组别可能影响妊娠结局(P0.05)(表4)。

讨论

目前GnRH激动剂和拮抗剂已广泛应用于临床，其在POR患者促排卵方案中的应用各有利弊。年Berger[2]首次提出将AAP作为一种新的方案应用于POR患者，联合二者的优势作用，并使其不利作用最小化。AAP方案主要包括OCP预处理及GnRH超短激动剂flare-up与拮抗剂组合[2]，月经周期第2~5日开始应用OCP至少7d，停用OCP后3d再连用3d小剂量GnRH激动剂，随后2d启动Gn,根据卵泡发育情况适时添加GnRH拮抗剂。Orvieto等[3]研究显示该方案可提高POR患者的获卵数及移植胚胎数，获得满意的临床结局。本研究采用超短GnRH激动剂与拮抗剂联合方案，利用GnRH激动剂短暂的flare-up效应，产生内源性FSH、LH,有利于卵泡募集，减少Gn用量，适时添加GnRH拮抗剂防止早发LH峰及提前排卵。因为是激动剂超短方案(仅用3d)，扳机日可再用GnRH激动剂和hCG联合扳机诱导卵母细胞成熟，可增加卵泡的输出率，改善卵母细胞的成熟度，故此方案充分利用了联合GnRH激动剂与拮抗剂优势，在预期POR患者中获得了较好的临床结局。我们前期的研究（数据暂未发表）显示与标准拮抗剂相比，AAP方案可明显提高POR患者的受精率、优质胚胎率、着床率及临床妊娠率。

为使预期POR患者用激动剂超短方案时卵泡发育更同步以便更好地规划周期，启动Gn前的预治疗非常关键。IVF前OCP预处理，有抑制垂体和消除黄体的双重作用，避免卵巢囊肿的形成[4]，通过抑制POR患者黄体期提前升高的FSH水平,使得在启动Gn时募集的卵泡更均一，卵泡发育更同步。已有研究显示OCP预处理可以抑制GnRH治疗前的FSH水平，但并不阻止FSH的flare-up效应，不影响卵泡对GnRH激动剂的flare-up反应[5]。OCP预处理可以使卵泡发育的同步性更好并可以安排周期，然而，有研究显示拮抗剂方案前OCP预处理显著降低血清FSH和LH水平而增加Gn剂量及刺激时间，影响子宫内膜的容受性，给临床结局带来负面影响[6-8]。但是另有研究显示OCP预治疗停药5d后FSH可恢复至正常基础水平，预处理后Gn启动时机是权衡募集卵泡均一化和Gn用量的重要影响因素[6]。西班牙IVI中心研究数据表明年轻健康女性拮抗剂方案前OCP预处理不超过12~16d，停药5d后启动Gn不会影响胚胎植入相关的子宫内膜容受性基因表达[9]，不影响临床妊娠率[10-11]，因此，OCP预治疗时间及启动Gn时机均有可能影响促排卵效果及临床结局。本研究OCP的预治疗绝大多数都控制在10~14d，而且启动Gn前5~6d停药，最大限度减少OCP可能存在的负面影响，适合新鲜周期移植。其他研究显示拮抗剂前OCP预处理在POR患者中对改善卵巢反应性可能有益[5,12-13]，但未显示能显著提高临床妊娠率[13]，可能与未掌握这些原则有关。年“辅助生殖促排卵药物治疗专家共识”推荐OCP用于月经不规律、卵巢功能性囊肿的预处理[14]。OCP的预治疗特别适合常发生卵巢滤泡囊肿的排卵障碍的POR人群，通过应用OCP，不仅消除囊肿，还能让卵泡同步，而且可自由选择用药的10~14d内任何时间停药，停药后5~6d启动Gn，不必再行阴道超声检查或血激素检测，非常有利于规划周期，方便患者。本研究表明此方案的应用能改善POR患者的临床结局，值得推广。

有研究及共识显示黄体期雌激素预处理能提高POR患者卵巢对Gn的反应性[12,15-19]，并可提高临床妊娠率[18-19]。与OCP预处理相比，戊酸雌二醇对垂体的抑制更弱，能更快在3d内恢复到基础水平[6]。本研究月经第2日启动AAP，无明显增加Gn剂量及用药时间，却能明显改善临床妊娠率，应推荐在有规律排卵的月经周期偏短（预示月经第2日时基础卵泡不同步）的POR人群中应用。

受个体化治疗的影响，本研究中OCP预处理组患者虽然年龄相对年轻，但是卵巢储备更差，下丘脑-垂体-卵巢轴功能不全，导致优势卵泡生长的过程中无正常LH峰作用，不能正常排卵而反复出现有功能的滤泡囊肿，致短方案时无法启动周期。而戊酸雌二醇组及未处理组为月经相对规律的患者，有排卵，能预测黄体期，可以在黄体期给予预处理或者不处理直接进入IVF周期，因此OCP组患者年龄、窦卵泡数和IVF周期数均小于戊酸雌二醇组和未处理组，而排卵障碍比例大于戊酸雌二醇组和未处理组。OCP预处理后囊肿消失，停用OCP后5~6d，即刻启动AAP方案，此时血清FSH、LH水平处于被OCP抑制后即将恢复到自然月经周期水平之前的相对低水平[6]，因此无囊肿形成，卵泡相对均一，促排卵所需Gn略高于戊酸雌二醇组和未处理组，但是差异无统计学意义。

与既往研究显示预处理可增加获卵数不同，本研究中OCP及戊酸雌二醇预处理组的获卵数与未处理组相比无明显提高。事实上，在末次月经黄体期之前已经开始了卵泡募集，因此预处理可以使卵泡发育同步，但不能提高卵母细胞数。因此，本研究中OCP和戊酸雌二醇预处理组可能通过提高卵母细胞的质量，提高了受精率，从而明显提高了着床率和临床妊娠率。

本研究的局限性：由于受回顾性研究影响，临床个体化处理所致，OCP预处理组年龄小于另外两组，而年龄是妊娠结局的最主要影响因素，因此可能会对研究结果产生偏倚。我们采用logistic回归分析，在校正了年龄、BMI、AFC、hCG注射日内膜厚度、移植胚胎数后，采用进入法，显示组间妊娠率差异仍有统计学意义。同时，各研究组的预处理药物剂量、用药时间长短不统一，Gn起始剂量波动偏大均有可能会对结果产生影响。

总之，本研究显示AAP在预期POR患者中整体上获得较好的临床结局，IVF助孕前给予OCP或黄体期雌激素预处理后均有不同程度的获益。OCP预治疗适用于排卵障碍的POR患者，而黄体期雌激素预治疗适用于有排卵的POR患者。由于本研究的上述局限性，需要进一步的前瞻性随机对照试验来验证本研究结果。

参考文献（略）

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