▎药明康德内容团队编辑从今年3月23日开始，FDA将实施将部分新药申请（NDA）转换为生物制品许可申请（BLA）。对于相关的医药行业，有何影响？

法规规定

依据《年生物制品价格竞争与创新法案》（BiologicsPriceCompetitionandInnovationActof，《BPCIA法案》）规定，生物制品的定义中增加了“蛋白质（不包括任何化学合成多肽）”。生物制品定义的变更，意味着某些蛋白质类制品将按照修订后的“生物制品”定义监管。《公共卫生服务法案》（PublicHealthServiceAct，PHS法案）对“生物制品”的定义：可用于预防、治疗或治愈人类疾病或病症的病毒、治疗性血浆、治疗用血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、致敏产物、蛋白质（化学合成多肽除外）或类似产品，胂凡纳明或胂凡纳明衍生物（或任何其它三价有机砷化合物）。符合上述条件的产品，按照生物制品监管。

▲作为生物制品监管的产品（数据来源：参考资料[3]，药品康德内容团队制图）

今年2月20日，FDA在《联邦公告》发表通告，对“生物制品”这一术语做出最新定义。依据《BPCIA法案》规定的法定定义，通过年《进一步合并拨款法案》（theFurtherConsolidatedAppropriationsAct,，《FCA法案》）修订“生物制品”定义。《BPCIA法案》最初将“生物产品”的定义修订为包括“蛋白质（任何化学合成的多肽除外）”。但年12月颁布的《FCA法案》，将最初定义里括号中的内容删除，在定义中排出了化学合成多肽的内容。因此，FDA现在将“蛋白质”这一术语解释为“具有特定定义的序列，并且大小大于40个氨基酸的任何α-氨基酸聚合物”。

指南规定

去年12月FDA公布的行业指南草案中，解读了上文提及的蛋白质这一术语。指南草案中将蛋白质解读为“具有大于40个氨基酸的特定序列的所有α-氨基酸聚合物。”指南草案对“化学合成多肽”的解读是：“完全通过化学合成，以及大于40个氨基酸，但小于个氨基酸”的任何α-氨基酸聚合物。“化学合成多肽”并不被视为生物产品，除非符合生物制品的法定定义，否则依据《联邦食品、药品与化妆品法案》（FederalFood,Drug,andCosmeticAct，《FDC法案》），将继续作为药品监管。此外，如果药品中含有只是作为非活性成分的蛋白质，这样的蛋白质也不在法定定义和《BPCI法案》所涉范围内的“蛋白质”之列。图片来源：参考资料[13]FDA表示，对“蛋白质”这一术语的最新解释，与年提出的解释以及年生物类似药问答指南中解释一致。

在今年2月21日的联邦公告通告中，FDA表示，由于缺乏明确的科学共识，FDA正在应用科学的专业知识，解释法定术语“蛋白质”，通过建立科学、合理、明确的规则，提供监管清晰度，促进落实《BPCIA法案》规定。今年3月4日，FDA公布《被视为“BPCI法案”许可条款问答行业指南》（参见参考资料[11]），再次明确前述定义。FDA还指出，决定对“蛋白质”这一术语的解释，并不包括蛋白质折叠等结构或功能属性，原因在于，如果这样做，会引发问题，导致监管不确定性和效率低下。

后来者：仿制药还是生物类似药？

之前仿制列入名单的品牌药的专利到期后，仿制药公司可以通过简化新药申请途径（（j）途径）申请。但从新药申请（NDA）转换为生物制品许可申请(BLA)之后，后续的相关产品将通过生物类似药途径（（k）途径）申请。后者的难度、成本、耗时增加，不可同日而语。

▲提交生物类似药申请需要开展的研究（数据来源：参考资料[14]，药品康德内容团队制图）

相关药品申请转换为提交生物类似药许可申请之后，FDA将会审查所有的数据和资料，包括详细的分析（结构和功能）表征依据，应开展动物研究，然后开展临床药理研究，以及根据需要开展其它比较临床研究。

▲新药、仿制药、生物制品、生物类似药开发时间、开发费用（数据来源：参考资料[7，8]，药品康德内容团队制图）

清单里有哪些药品？

为了加强透明度，有助于从3月23日开始实施的转换，依据《联邦食品、药品与化妆品法案》（《FDC法案》），FDA于年9月24日公布列入橙皮书的已获批生物制品的初步清单，列入91个药品。FDA之后公布了截止于年12月31日的初步清单，列入95个药品。这些药品将会受到转换的影响。图片来源：参考资料[14]

最新版清单列出的95个药品中，除了不同的胰岛素类药物外，还包括含有绒毛膜促性腺激素、卵磷脂、透明质酸酶、降脂酶和生长激素，以及用于制备锝[Tc-99m]聚集白蛋白、放射性标记白蛋白锝tc-99m白蛋白胶体的试剂盒等。最新公布的初步清单，详见参考资料[14]。

年3月23日之后，之前通过NDA申请的蛋白质类药物，将通过BLA途径申请。

对行业的影响

除了相关的仿制药行业外，配药行业也会受到转换的影响。相关的配药机构（