摘要

目的　观察卵泡期长效长方案应用于卵巢高储备人群的临床特征及最佳获卵数分析。

方法　回顾性分析年8月至年7月期间在医院生殖医学中心接受第一周期体外受精/卵胞质内单精子注射(IVF/ICSI)助孕、采用卵泡期长效长方案助孕的例卵巢多囊样改变/多囊卵巢综合征(PCO/PCOS)患者的临床资料，根据取卵后是否因卵巢高反应行全部胚胎冷冻分为高反应冷冻胚胎组及对照组，根据移植后是否发生中重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)分为中重度OHSS组及对照组。根据获卵数分为6组：6、6~10、11~15、16~20、21~25和≥26。比较各分组间的临床特征及不同获卵数分组的临床妊娠率、高反应冷冻胚胎率、中重度OHSS率。采用logistics回归分析获卵数与卵巢高反应及移植后中重度OHSS的相关性。

结果　在使用卵泡期长效长方案的PCO/PCOS周期中，获卵数6~10、11~15、16~20能获得满意的临床妊娠率（72.05%、74.29%、76.17%）及较低的高反应冷冻胚胎率（2.46%,10.01%,23.59%）。矫正混杂因素后，获卵数是影响卵巢高反应全部胚胎冷冻的独立因素（OR=2.，95%CI=2.~2.，P0.），与移植后中重度OHSS无明显相关性（OR=0.，95%CI=0.~1.，P=0.）。

结论　对于PCO/PCOS患者采用卵泡期长效长方案，获卵数6~20枚可达到满意的周期结局。

　促性腺激素释放激素激动剂长方案；　长效促性腺激素释放激素激动剂；　卵巢高储备；　卵巢高反应；　卵巢过度刺激综合征

DOI:10./cma.j.cn-0902-

在辅助生殖促排卵过程中，有1%~5%的患者发生中重度卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）[1]。卵巢高反应患者是OHSS患者的高危人群，周期取消率明显增加[2]，延长了不孕症患者抱婴成功的时间。卵巢高反应目前尚没有统一的判断标准，多用控制性超促排卵（controlledovarianhyperstimulation，COH）中获卵数的增多（15~30枚）及高雌激素状态（0~ng/L）来界定[3]。在促排卵前，避免卵巢高储备患者发生高反应，提高安全性及降低周期取消率尤为重要。临床工作中，一般认为多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）或者卵巢多囊样改变（polycysticovary，PCO）患者为高储备人群。卵泡期长效长方案由于降低了人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日雌激素水平、增加子宫内膜容受性，近年来受到生殖临床医生的青睐。本研究通过回顾性分析卵泡期长效长方案在卵巢高储备患者中促排卵的临床特征及助孕特点，为临床工作中选择合适的用药方案提供思路。

材料与方法一、研究对象1.研究对象：本研究为回顾性队列研究，经医院伦理审查委员会批准(批准号-KY-38)，选取的研究对象为年8月—年7月期间在医院生殖医学中心接受体外受精/卵胞质内单精子注射(IVF/ICSI)助孕第一周期患者的临床资料。纳入标准：①第一周期行IVF/ICSI助孕患者；②采用卵泡期长效长方案；③单侧或双侧窦卵泡计数(AFC)≥12个。排除标准：①因个人原因未取卵；②未取到卵、未受精、因个人原因未授精患者；③植入前遗传学诊断/植入前遗传学筛查(PGD/PGS)患者。2.分组：分组1分为高反应冷冻胚胎组，即因卵巢高反应OHSS或者预防OHSS全部胚胎冷冻组；对照组为未出现高反应患者或者非卵巢高反应原因未移植患者（囊胚培养未形成囊胚、宫腔积液、肝功异常、高孕酮、甲状腺功能异常、患者个人原因等）。分组2是根据年ASRM指南[1]评价OHSS，中重度OHSS组：移植后出现中重度OHSS者；对照组：移植后未出现中重度OHSS患者。分组3根据获卵数分为6组：6、6~10、11~15、16~20、21~25和≥26。二、促排卵方案1.降调节方案：于月经第2~3日给予长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，达菲林，法国博福-益普生)3.75mg降调节。30~42d后达到降调节标准[无直径10mm的卵巢囊肿；雌二醇pmol/L，黄体生成素(LH)3IU/L]，应用促性腺激素（gonadotropin，Gn，果纳芬，IU/支，瑞士雪兰诺或普丽康，IU/支，荷兰欧加农）进行COH。2.促排卵：根据体质量指数(BMI)和抗苗勒管激素(AMH)决定起始Gn剂量，根据卵泡大小及激素水平调整Gn剂量及是否添加人绝经期促性腺素（hMG，珠海丽珠制药，75IU/支）。3.hCG注射日标准与黄体支持：当1个主导卵泡直径≥20mm，3个卵泡直径≥17mm，或2~3个卵泡直径≥16mm时使用艾泽(意大利默克雪兰诺)μg和hCG(珠海丽珠制药)IU，注射后37h在阴道超声引导下穿刺采卵，取卵当日行阴道给药黄体酮凝胶(雪诺同，瑞士默克雪兰诺)行黄体支持。移植35d阴道超声下见孕囊者为临床妊娠。三、统计学方法采用SPSS13.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料结果以均值±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用方差分析(One-wayANOVA)；计数资料结果以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，组间多重比较采用χ2分割方法，并对检验水准进行Bonferroni矫正（矫正后P0.为差异有统计学意义）。Logistic回归进行危险因素分析。P0.05认为差异有统计学意义。结果一、高反应冷冻胚胎组与对照组患者一般资料比较本研究共纳入例行第一周期卵泡期长效长方案高储备患者，其中因高反应冷冻胚胎例（27.15%），高反应冷冻胚胎组年龄、BMI、基础卵泡刺激素(bFSH)、Gn启动剂量、Gn用量均低于对照组，差异均有统计学意义(P0.05)；AMH、AFC、Gn使用时间、获卵数、hCG注射日雌二醇水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P0.05)。不孕年限两组之间差异无统计学意义(P0.05)（表1）。二、各获卵组患者周期结局比较获卵数6、6~10、11~15、16~20、21~25、≥26组的临床妊娠率分别为60.00%、72.05%、74.29%、76.17%、70.13%、67.18%，通过χ2检验可见获卵数分组各组间临床妊娠率不全相同，差异有统计学意义，经组间多重比较，对P值进行Bonferroni校正，每组间差异无统计学意义（P0.）。各获卵分组高反应冷冻胚胎率分别为1.56%、2.46%、10.01%、23.59%、39.43%、68.29%,各组间高反应冷冻胚胎率不全相同，差异有统计学意义，继续进行组间多重比较，除6枚组与6~10枚组，6枚组与11~15枚组间差异无统计学意义外（P=0.,P=0.），余各组间差异均有统计学意义（P0.)。获卵数6、6~10、11~15、16~20、21~25、≥26组的中重度OHSS率分别6.00%、3.94%、5.36%、3.48%、3.18%、3.59%,各组间差异无统计学意义（P0.05）（表2）。三、卵巢高反应及中重度OHSS相关因素回归分析分别以是否因高反应避免OHSS全部胚胎冷冻与移植后是否发生中重度OHSS发生为分析变量，将年龄、AMH、AFC、BMI、Gn启动剂量、Gn使用时间、Gn用量、hCG注射日雌激素、获卵数、移植胚胎类型及胚胎数分别为自变量，进行单因素logistics回归分析，将与分析变量明显相关的自变量再进行多因素logistics回归分析。结果显示高反应全部胚胎冷冻与年龄、AMH、Gn使用时间、Gn使用量、Gn启动剂量、获卵数、hCG注射日雌激素水平相关；移植后中重度OHSS与获卵数无关（单因素logistics回归分析OR=0.，95%CI=0.~1.，P=0.，未带入多因素方程），与BMI相关（多因素logistics回归分析OR=0.，95%CI=0.~0.，P=0.）（表3~4）。讨论OHSS是COH中严重的并发症，卵巢高反应人群发生OHSS的风险增加，此类人群临床多采用全部胚胎冷冻策略，但增加了周期取消率，使患者经济负担加重。AFC是预测卵巢高反应的重要标准[1,4]，PCO/PCOS人群由于始基卵泡及原始卵泡增多[5]而通常被临床认为卵巢高储备状态[6]，经过外源性Gn刺激后，卵巢高反应发生概率将大大增加。对于卵巢高储备人群，一般认为拮抗剂方案及低剂量Gn启动可降低OHSS风险[7-8]，但GnRH-a本身并不会增加OHSS风险，GnRH-a长方案中卵巢对Gn过度反应及使用hCG扳机是造成OHSS风险增高的原因[9]，卵泡期长效长方案因使用长效GnRH-a降调节，能通过改善子宫内膜的血流灌注，增加相关基因及细胞因子的表达，提高内膜容受性[10]而受到临床医生的青睐。对于迫切需要实现新鲜周期移植，短期内实现利益最大化的人群，GnRH-a长方案仍可在高储备人群中进行使用。Gong等[11]认为长效GnRH-a可明显改善PCOS患者内膜容受性，进而提高胚胎着床率和妊娠率。而如何在高储备人群中获得合适的卵子个数，既能达到满意妊娠率，又能使高反应冷冻胚胎及中重度OHSS发生率降到最低是临床工作中一个亟需解决的问题，本研究旨在通过回顾性分析高储备人群中采用卵泡期长效长方案获卵数与卵巢高反应冷冻胚胎及中重度OHSS的关系，为临床工作中进行Gn调控、移植策略提供依据。年龄、AMH、AFC、hCG注射日雌激素水平是预测卵巢高反应的良好指标，本研究显示，高反应冷冻胚胎组AMH、AFC、hCG注射日雌二醇水平、获卵数明显高于对照组，年龄、BMI明显低于对照组，与既往研究一致[12-13]。我们的研究显示高反应冷冻胚胎组Gn启动剂量、Gn用量低于对照组，Gn使用时间长于对照组，与高反应冷冻胚胎组中年龄、BMI较低，AMH、AFC较高相关。在IVF/ICSI中，卵子数量对妊娠结局起着重要作用，获卵数过少，增加无可移植胚胎的风险，累积妊娠率随之下降，获卵数过多则增加全部胚胎冷冻风险，且易使剩余胚胎过多造成资源浪费。我们的研究显示PCO/PCOS人群中，获卵数6~25枚时，临床妊娠率均在70%以上，但21~25枚组临床妊娠率比16~20枚有所下降（差异无统计学意义），随着获卵数的增加，高反应冷冻胚胎率逐渐升高，在21~25枚、≥26枚组高反应冷冻胚胎率别高达39.4%、68.29%，但移植后各组间中重度OHSS发病率差异无统计学意义。由此我们推测，高储备人群采用卵泡期长效长方案中，获卵数6~20枚可达到满意妊娠率，且高反应冷冻胚胎率可低于25%。目前关于卵巢高反应是否影响妊娠率尚有争议，有对高反应及赠卵周期的对照研究认为高反应不成熟卵母细胞比例增加，降低受精率，但对胚胎质量及妊娠率无明显影响[14]。但在COH超生理剂量雌激素的作用下，子宫内膜腺体与间质发育不同步，相关因子表达异常降低了内膜容受性。我们的研究提示随着雌激素增加，获卵数增加，临床妊娠率随之逐步上升，但在获卵数20枚时，临床妊娠率有所下降，与Joo等[15]和Li等[16]结果相似，但此差异在我们的研究中并无统计学意义。一项超长方案与拮抗剂方案在PCOS人群应用的回顾性研究提示两组为避免OHSS全部胚胎冷冻率均在50%左右，而超长方案组种植率和临床妊娠率明显高于拮抗剂方案[17]。Ji等[18]在一项对第一周期长方案回顾性分析中认为获卵数在6~15枚能获得最优成功率及最低的高反应全部胚胎冷冻率，我们的结果提示在PCO/PCOS患者行卵泡期长方案获卵6~20枚可达到较高成功率及较低的高反应全部胚胎冷冻率，可能与本研究采用长效GnRH-a对垂体进行深降调节，LH与雌二醇水平较低，即使获卵数偏多，hCG注射日雌激素仍较低，改善了内膜容受性相关。由于本研究为回顾性研究，且不同获卵分组年龄基线不同，为纠正其它因素对卵巢高反应及中重度OHSS发生率的影响，将卵巢高反应冷冻胚胎组及对照组差异有统计学意义的变量及其它有临床意义变量分别行单因素logistics回归分析，将与卵巢高发应与中重度OHSS相关的变量再带入多因素logistics回归分析，结果提示卵巢高储备人群中获卵数是影响卵巢高反应冷冻胚胎的独立影响因素，获卵数每增加5个，卵巢高反应冷冻胚胎风险增加2.倍。而经过logistics回归分析矫正混杂因素后，移植后中重度OHSS发生与获卵数无明显关系，而BMI是影响移植后中重度OHSS的独立影响因素。由于移植后的中重度OHSS为晚发性OHSS，主要由胚胎着床后内源性hCG导致，治疗困难，对于高危患者行全部胚胎冷冻，是很多学者的共识[19]，因此在临床工作中，为了预防OHSS，获卵数多、取卵后出现腹胀症状的高危人群往往已取消移植，移植后发生中重度OHSS患者与获卵数无明显关系，仅与BMI相关，提示与妊娠相关的晚发性OHSS与个人体质有关，与卵巢反应关系较小。综上所述，在PCO/PCOS的卵巢高储备人群中行卵泡期长效长方案促排卵患者中，获卵数与卵巢高反应明显相关，获卵6~20枚能达到可观的临床妊娠率，且全部胚胎冷冻率在医患能接受范围内。而晚发性OHSS与获卵数无明显关系。对于PCO/PCOS患者，卵泡期长方案及小剂量Gn起始剂量促排卵是值得推荐的方案。参考文献（略）作者:代玮胡琳莉作者单位：医院生殖医学中心本文来源：《中华生殖与避孕杂志》

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