点击标题下「添乱帮」 　　热文推荐：捞过界？是风湿免疫还是妇产生殖捞过界？都不重要！重要的是历史会记住谁！

　　今日引言：

　　关于NK，已经是重复发布过好几次的话题了，最近的版本是：

　　点此阅读：NK诊疗逻辑及对策全汇总（版）

　　上文中列举了针对NK的诊疗理论、标准和针对性用药，而针对性用药中就包括封闭抗体的主动免疫治疗、丙种球蛋白和脂肪乳，另外还有环孢素、抗TNF抑制剂、糖皮质激素等。

　　今天，广药三院郭仲杰主任通过其个人 　　转载内容：

保胎治疗千万条，

降低NK第一条；

只知封闭和丙球，

穷人钱包泪两行。

　　我不是说用丙球的就不是穷人，也不是为了得罪穷人，绝无此意！

　　谁不想又省钱又有效呢？谁的钱都不是天上掉的啊......

　　最近，在跟我医院医生进行业务交流的时候，大家提出一个疑问......

　　对于这个问题，我肯定不会用“一句话”回答的，我想，如果能够通过针对反复胚胎丢失（RPL）及反复种植失败（RIF）的免疫治疗的历史发展来解答这个问题，可能会更好。且看下文细细分解。

　　敬告，本文枯燥、晦涩、难懂，如果没有时间细心阅读，请忽略此文。

　　胚胎植入和功能性胎盘的形成是一个复杂的过程，需要大量涉及母体和胚胎细胞的调节机制。近年来，蜕膜基质细胞（Decidualstromalcells，DSCs）和滋养层细胞在这一复杂的细胞和因子网络中扮演着重要的角色。

蜕膜组织，是子宫内膜间质受蜕膜化诱导因子刺激而增殖和再分化形成的一种特殊组织,它对于妊娠的建立和维持至关重要。

　　蜕膜化包括生物化学变化，这些变化会触发DSC产生母体免疫系统植入和诱导免疫耐受所需的许多因素。免疫耐受是通过一系列严格控制的事件来实现的，免疫细胞选择性地被募集到母胎界面、调节增殖和主要分化为调节型免疫细胞。同时，甾体激素、细胞因子和抑制受体的影响，细胞毒性效应功能降低。

总的来说，母亲的整个免疫系统都转换为耐受性功能状态，这是成功维持妊娠的先决条件。

　　自然杀伤细胞（NK）是一种外周血循环的淋巴细胞，因其在杀伤靶细胞中的效应功能而得名。子宫内的同类免疫细胞具有相似的表型特征，但杀伤力较差，在着床时和胎盘形成时的早期妊娠期，这些免疫细胞会聚集在子宫内膜。这些子宫NK（UNK）细胞的功能基本上是未知的，但现有的数据表明，它们与蜕膜和侵入滋养层细胞的其他成分协同调节胎盘形成的作用。

　　在胚胎植入过程中，母体的免疫激活和耐受不仅限于蜕膜，而且在外周也观察到，主要影响固有免疫系统。Miko等人的研究集中分析IVF患者的免疫谱，因为不明原因的女性不孕以及反复自然流产和植入失败被认为与病理性母体免疫耐受机制有关。以往对体外受精患者外周NK细胞特征的研究仅限于对体外受精前采集的血样进行比较。Miko等人进行随访研究，并将收集卵母细胞当天获得的患者数据与胚胎移植1周后收集的数据进行比较。目的研究外周NK和NKT样细胞群的表型（亚群、CD69、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3和NK激活受体表达）和功能（穿孔蛋白和CDA表达）变化。在体外受精手术的这一短时间内，体外受精失败的妇女表现出NK和NKT样细胞的Th1导向不良变化。相比之下，成功受孕妇女的随访数据主要保持不变。

　　所有免疫疗法基本上针对复发性妊娠失败妇女的uNK和/或外周血NK细胞。这个故事始于20世纪90年代末和21世纪初，通过父系淋巴细胞免疫疗法（LIT），12例复发性流产患者在12-14周内进行3次父系淋巴细胞免疫治疗。在最终接种前和接种后2周，用流式细胞术检测淋巴细胞亚群和细胞内干扰素（IFN）-γ和/或白细胞介素（IL）-4的产生。9名Th1/Th2比率显著下降的患者中，有7名在免疫治疗3个疗程后6个月内怀孕，4名妇女生下健康婴儿，而3名Th1/Th2比率增加或不变的患者中，没有一名有足月妊娠（chi20.）。研究结果表明通过免疫接种父系淋巴细胞将Th1显性转变为Th2显性可能对维持成功怀孕起到重要作用。

　　人们开始寻求安全、有效和廉价的办法替代LIT。静脉注射免疫球蛋白似乎有效，但费用昂贵。Clark回顾了一项已发表的双盲随机对照试验，其中以脂肪乳基质对照组与滋养层膜进行培养。然后用DBA/2配CBA/J小鼠复发性自然流产模型对这些数据进行预测。他从人类临床试验数据中推测，即使是小剂量的脂肪乳也可能是一种有效的抗流产的治疗方法。脂肪乳注射对小鼠流产有很好的预防作用，且保护作用延长。这可以通过先前文献中的数据来解释，这些数据表明脂肪乳影响研究对象的网状内皮系统。Clark总结说，脂肪乳可能是一种有效的治疗人类复发性流产的方法，比LIT或IVIG是更有价值。

　　Roussevetal.在体外试验中，比较静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、脂肪乳和可溶性人类白细胞抗原（sHLA-G）抑制NK细胞毒性的能力。采用免疫荧光标记的K细胞为靶点，流式细胞仪检测例生殖失败妇女的NK细胞毒性和抑制NK细胞毒性的作用，分别用IVIG4和2mg/ml（n=）、脂肪乳18和9mg/ml（n=）和sHLA-G70和35ng/ml（n=50）进行分析。所有样本的NK细胞毒性均受到抑制。在NK细胞活性正常的患者中，IVIG抑制NK细胞毒性44.9±8.1%，脂肪乳内抑制NK细胞杀伤45.2±8.3%，SHLA-G抑制NK细胞杀伤49.0±9.2%。当观察到NK活性异常的标本抑制细胞毒性时，IVIG抑制38.9±5.4%，脂肪乳抑制39.8±6.2%，SHLA-G抑制39.9±5.0%。

本研究表明，在体外试验中，免疫球蛋白、脂肪乳和sHLA-G均能抑制NK细胞的细胞毒性。

　　体外研究显示出脂肪乳抑制NK细胞毒性的能力。来自动物和人类研究的证据表明，当患者有异常的NK细胞水平或功能时，静脉注射脂肪乳可增强妊娠的植入和维持。美国一项研究的目的是确定脂肪乳抑制NK细胞功能活性的持续时间和疗效。50例NKA活性异常（NKA）患者接受20%脂肪乳的静脉注射（9mg/ml的总容量相当于2ml的20%在ml盐水中稀释；或18mg/ml相当于4ml的20%在ml盐水中稀释），并定期检测其NKA。以K细胞为靶细胞，采用流式细胞术测定NK细胞功能。50名NKA检测异常的妇女接受了脂肪乳输注。39例（78%）在输注后第一周内显示NKA抑制在正常范围内，11例（22%）显示抑制，但仍高于正常阈值。他们在2-3周后接受了第二次输液。在10名患者中，NKA活性在接下来的一周内恢复正常。4例患者在第3次输注后2周内进行了3次脂肪乳输注，均表现出正常的NKA活性。在47例患者中，NKA正常化后的脂肪乳抑制作用持续6-9周；在2例患者中，这种作用持续5周；在1例患者中，这种作用持续4周。作者得出的结论是，脂肪乳治疗可有效抑制体内NK细胞功能异常。他们的研究结果表明，脂肪乳可以成功地作为一种治疗选择来调节生殖失败妇女的异常NK活性。

　　对PubMed进行了搜索，以确定有关生殖失败诊断和治疗的已发表数据。对比例有不明原因不孕史、反复植入失败、复发性妊娠丢失和生育妇女的抗磷脂抗体的频率进行了比较。同时，还比较了名接受IVIG（n=）或脂肪乳（n=）治疗的生殖失败和NK细胞活性升高的妇女的妊娠结局。在诊断为不明原因不孕、反复植入失败和反复流产的妇女中，抗磷脂抗体的患病率是相同的。肝素和阿司匹林治疗复发性流产是成功的，而对于抗磷脂抗体升高的反复植入失败的女性则无效。在抗磷脂抗体和/或NK细胞活性升高的妇女中，IVIG治疗复发性流产和复发性植入失败是成功的。当对有生育失败史和经脂肪乳治疗的NK细胞毒性升高的妇女的妊娠结局与IVIG治疗的妇女进行比较时，没有发现差异。

作者的结论是，治疗生殖失败的免疫疗法提高了活产率，但仅限于那些表现出异常免疫危险因素的妇女。

　　另一方面，Check认为没有免疫学研究可以确定妇女是否需要免疫抑制。最好的判断方法是流产史；没有任何其他可确定原因的流产越多，被动免疫疗法可能会更有帮助。如果证明类脂肪乳注射和静脉注射IVIG一样有效，它的价格会低很多。

　　经过一番引经据典之后，估计前面那位医生提出的问题大家已经忘记得差不多了。个人意见：20%C14-24中长链脂肪乳注射液ml每7-10天一次静脉滴注，从怀孕前一个月持续至怀孕8周（研究表明脂肪乳的“持续起效”可能长达4-9周，即基本足以覆盖早期妊娠胎盘形成阶段），注意事项详见说明书。

　　参考文献（略，想了解的可以去郭仲杰 　　看完上述的理论文章，再推荐一次此前发布的下文：

　　点此阅读：NK诊疗逻辑及对策全汇总（版）

　　说到NK，郭仲杰 　　好，又开始转载：

　　点此阅读原文：[保胎案例]NK高、空囊，真的那么可怕吗？-----我的好孕报告 　　也可以直接继续往下看： 　　报告作者：周X莉 　　文案整理：郭仲杰愿世界所有的相遇都美好如初见Mayallencountersintheworldbebeautifulas1stsight妊娠史:

9次怀孕，其中前2次主动终止妊娠，2次空囊，3次生化妊娠，1次NT后胎停但胚胎染色体正常，最后1次成功生下宝宝。

我在一个“NK高好孕群”里，自从把曾经的备注“NK39”改为“已生女宝”以来，经常有群友来问我......

你吃了什么药降下NK的？

做封闭抗体治疗了吗？

上了几组蛋白？

是把NK降下来才开始备孕的吗？

孕后NK多少？

群友的提问让我觉得许多人似乎有一种“谈NK色变”的恐慌心理，一旦查出NK高，似乎就意味着要上蛋白，要花大钱了。因此，我觉得可以说说我的经历，希望能够帮助到那些还没有信心的姐妹。

年春天

年春节刚过，我发现怀孕了。特别欣喜，早早地买了粉色的孕妇背带裤。觉得自己的身体非常结实，医院检查，直到快12周的一天早上，有点见红，医院。结果B超一照，说是空囊，我一下子就懵了，空囊是什么？我还记得医生当时的解答，空囊就是，什么都没有，就像一个鸡蛋，空有蛋壳。得赶紧办理入院。药流。加上清宫。一下子无法接受这样残酷的现实，躺在病房里，一想到那个我满心欢喜地准备迎接的新生命，它其实早已离我而去，就忍不住要哭。尽管在这之前我也曾怀过两次，但当时认为自己的经济条件不具备，选择了不要，心里根本没当一回事。这一次，我真正感受到了心痛，33岁的我，突然很想要一个孩子。

　　接下来，开始了漫长的天南海北求医之路。因为一个朋友的介绍，医院有一位医生保胎特别厉害，于是从南昌到北京，找黄牛挂号，开始了系统检查。冬天的北京特别寒冷，我的心却充满希望。在这位名医这里，发现了几个问题： 　　1、一号染色体次缢痕增长，属于多态现象； 　　2、排卵第三天到第五天，孕酮和雌二醇增长不足，黄体功能欠佳； 　　3、NK39.5，超过参考值很多。给我开了琪宁、补佳乐、阿斯匹林、泼尼松等，并让我复查NK。两个月后复查，NK29.7。再过一个月27.3。 　　可见，目前用这些药对付NK，也只能降到这个水平了。这期间还在B超下发现内膜不连续的问题，由于这位名医的号实在太难挂，图简单省事，挂了她团队另外一位医生的号，居然让我做个核磁共振确认一下是否粘连。也傻傻地去预约做了。时间一下子就到了年年后，拿着核磁共振的片子又去找这位名医，没想到她一脸惊诧，内膜线不连续怎么要去做核磁共振，这是有粘连，直接去做宫腔镜呀！于是又到了全国知名的以宫医院排队。医院宫腔镜检查和手术是要分两次的，再加上术后一个月还要复查一次。医院把这三次都弄完，已经是年6月了。这下，把各种药都吃上，终于可以安心备孕了。年夏天

年8月，又发现怀孕，HCG35.72。吸取上次的经验教训，一测到怀孕，当天就赶紧坐火医院，挂号，验血。结果出来，HCG只有9.86了。当时也不懂，把结果递进去（是的，由于看名医的患者实在太多，已经见不到名医本尊了。患者们把结果递进去，名医在病历本上写好结论再递出来），没想到下午收到病历本时，上面赫然写着：月经干净行输卵管检查。当时无知的我，怎么也不理解为什么要做这个检查，好不容易挤到名医的办公室里问，名医惜字如金地回复我：你这个不知道是不是宫外孕。从医院回来，一路都在担心这个宫外孕的问题。人很容易因为无知而害怕。好在那时有好孕QQ群这样的组织，回到家把自己的症状一讲，立刻有群友告诉我，这个情况应该是生化妊娠，不需要害怕。即使是宫外孕，也不需要太担心，HCG已经这么低了。果然，三天之后，就来月经了。这出乌龙就此结束，从此知道了什么叫生化妊娠。

年12月，又发现怀孕。爱人把上一次生化妊娠的结果归结于大老远跑到北京太累所致，因此这一次就打算在南昌保胎。找到了江西省的一位医生，据说也是本省保胎界的名医。该医生擅长的是封闭抗体治疗，在她的门诊，那么多夫妻排着队抽血等着做这个治疗。但对于我的情况，她的办法是打HCG，打孕酮。就这样打着打着，还是不行了，HCG到一千多就不怎么涨了，B超的结果还是空囊。又是一次清宫。到这一次，我心里真是有空囊阴影了。

年NT3.5mm

年4月，医院保胎水平高，于是又重整旗鼓再出发，从南昌去到上海，又重新做一次系统检查，结果还是和上一次北京的差不多，NK又回到39.66。看来，NK只要没用药控制，它就会回升到原来的状态。上海这里有一些抗体要查三次，在反复跑上海的过程中，又认识一些朋友，其中有一个赣州的朋友说，她听人说广州有个郭医生，擅长免疫因素方面的治疗……。那时还流行写QQ空间，我马上跑到郭医生的QQ空间里，阅读完了他写的所有文章，特别是有关对NK的治疗思路，我很认同。这让我确信，郭医生就是能够帮助我的人。于是二话不说，拿到上海的方案就直奔广州。第一次看郭医生，觉得他不像以前看过的那些医生那样跟病人有距离感，而且用药果断。针对NK的问题，给我加了肝素、脂肪乳等药。此间我还疯狂地泡QQ群，钻研了不下两百份别人写的好孕报告，并做了笔记。查AMH值2.31，一边打着脂肪乳，一边信心满满地备孕。

年10月，好孕再次来临。确认怀孕的当天（HCG32.52），赶紧从南昌到广州找郭医生，立即住院。这一次孕前也提前用上药了，可是HCG并没有像预想中的那样翻得好。从翻到的时候，上了一组蛋白，也只翻到。上万以后，HCG基本上保持隔天四千到五千的增速。孕42天，HCG到了，做B超，有胎心胎芽了。这比起以前，真是一个巨大的进步。半个月后又上一组蛋白，HCG增速加快。每周B超，胎芽的生长速度是可以的。NK也降到17了，控制得不错，似乎离成功越来越近了。没想到第11周NT，竟然厚3.5mm，B超医生说可能有问题。联想到住院保胎期间用这么多药翻倍还慢，我的信心又开始动摇了，难道真的是胚胎有问题？过了十天，再复查，已经没有胎心了。再次清宫。想想这三年三次清宫，真是一地伤心。胚胎染色体结果出来，核型正常。无语又无奈。

NT3.5mm，胎儿染色体核型正常。这说明治疗方面还是不足，胎儿未能存活。怀疑人生

再重来。然而，又发现粘连了。年5月，再次做宫腔镜分解粘连，放环。期间调动工作来广州，东奔西跑的，直到11月才宫腔镜下取环，有一点嵌入，术后做了一次宫腔灌注。这一年亲戚们给我联系了两次领养的机会，在网上查了关于领养的各种麻烦，还是拒绝了。其实是自己还没死心，总觉得积累了那么多经验教训，如果再给我一次机会，跟医生好好配合，一定能成。继续折腾。

年1月，再次开始备孕。所有该吃的药都提前吃上，脂肪乳也一周一次地打着，也去监测排卵。一切都正常，卵泡大小合适，内膜厚度也好，但是三个月过去了，没动静。决定吃的药只在排卵后吃十天，没怀就停吃，肝素也如此。脂肪乳干脆停打。一晃半年过去，还是没怀。怎么回事？以前那么容易怀孕的，是不是输卵管堵了？7月，终于耐不住了，去了做输卵管造影，显示正常。8月，在广药三院查基础卵泡，左右两边加起来只有6个，AMH值2.1。年龄越来越给我压力，以前还只是不育，现在又不孕了，要是一直这样下去怎么办？跟着朋友考察了一圈国内的地下代孕机构以及泰国的代孕公司，结论是完全不具备那样烧钱的条件，还是得自己生。于是又跑到中山六院去看试管医生，做了一堆试管前期检查，被告知正式试管之前要先两次人工授精。鉴于我输卵管子宫卵巢等条件都好，建议我还是先试试自己怀。这次也查了NK，21。看来，本年度前面三个月吃的药打的肝素脂肪乳还在发挥着余力。11月，还是未怀，再去中山六院，建议做宫腔镜检查。又是宫腔镜，万幸子宫环境正常。12月，情况终于有一点点转机，月经没来，试纸又测到两条杠。医院一测，到了月经日HCG才37点多。凭直觉，又是生化妊娠了。但不死心，继续用药一周，结果还是来月经了。这一年几乎每个月都有监测卵泡，然而最终只落一个生化妊娠，让人的心凉凉的。

年春天

过完年，38岁了。回想这些年因为要孩子，从来都不敢放手去忙工作上的事，结果孩子也没生下来，工作也不怎么样。年索性不管它了，先好好工作，或者等攒够了钱还可以请人代孕什么的。所以也不去测什么排卵了，也不去想这人生将老无所依了，如果没有孩子，至少还有工作。2月，又一次生化妊娠。我乐观地认为，这至少说明精子卵子二位还是可以自然相遇的。所以，该吃的药估摸着排卵了之后还是吃起来，身体也锻炼起来，没事就到珠江边听听音乐跑跑步。最大的改变，一头扎进了工作中。工作让我美丽、快乐、充实。3月，还是如常排卵后吃了十天药，然后就不管了，也没有拿试纸测，心想反正测了也没用。到4月11日月经日那天上午，我突然想起，好像还没来月经。直觉告诉我，可能好孕来了。赶紧去楼下药店买试纸，非常明显的两条杠。临时到家附近的中山六院抽血，HCG已经了，感觉还有戏，当即要求医生给我打上益塞普（因为记得上次失败后郭医生说下次保胎可能要用到益塞普），回家把药又吃起来，接着上班，第二天，也要上班，但有点见红，忐忑。第三天没有我的课，毫不犹豫地跑到广药三院来。

努力，

是的，这次还是要来找郭医生，我坚信偌大的一个中国，没有哪个医生比他更熟悉我的情况。那天在门诊接待我的是帅帅的林医生，自述了上一次怀孕的用药方案（美卓乐、阿斯匹林、环孢素、弥可保、脂肪乳等），林医生认可，并针对见红的情况开了烯丙雌醇、曲他维林、肾上腺色腙片、HCG注射等药，还开了一堆系统的抽血检查（包括NK等），安心。这些结果很快出来，NK27（高），肿瘤坏死因子38.30（超高），还出现了新问题：抗心磷脂抗体IgM定量（ACA-IgM）23.05（超高）。温柔耐心的小郭医生马上给我加了羟氯喹。弱弱的见红持续了一周，没有了。小心翼翼地开始了隔天一次的抽血观测HCG。一开始翻倍都不错，都是两到三倍。但HCG从涨到有点卡，不足两倍。

小郭医生认为要再打一支益塞普。我还不放心，要求每天增加一支肝素，得到同意。接下来，HCG的翻倍简直开挂了。但是新的考验又来了，HCG的时候，做B超还只有卵黄囊，没有胎心胎芽。考虑到那时还不到六周，郭林两位医生都认为要用粒细胞刺激因子冲刺。他们很肯定地跟我说，胎心胎芽会有的。果然，六周多的时候再B超就都有了。由于上次我就失败在NT，所以这次到了做NT的时间很紧张。郭医生也让我到12周加才做。非常好的NT值，1.2mm。下一个节点，是等无创DNA的检查结果了，因为早唐中唐都提示有21三体高风险。无创结果出来啦：低风险。5月31日复查NK，21，稍稍降了一点。肿瘤坏死因子，5.52，回到正常。抗心，8.71。林医生表示满意，说用药方案有效，继续。孕16周加，郭医生开始给我大减药了，一身轻松，可没想到肝功能特别是谷丙转氨酶急剧升高，从80（7月6日）到（7月13日）到（7月21日），吃了打了易善复都压不住。之前我的肝可是铁肝啊，又有点慌。最后是郭医生出马，换了护肝方案，终于降下来了。再接下来就是24周的大排畸，特意找了富有经验的B超医生做的检查，宝宝很好。

拿着结果再去看郭医生，他交代了直到34周的用药注意事项，竟然就让我在生命之树上按手印，这意味着，NK高的我，没有住院，没有打蛋白，没有做封闭抗体治疗，我的保胎之旅就这样顺利毕业了。我在心里给宝宝想好了小名“稳稳”，希望她稳稳地降生人间，希望她一直有“稳稳的幸福”。

寄语

现在，稳稳宝宝快三个月了，我觉得她的可爱足以抵消掉我过去所受的所有苦难。作为过来人，我想对还在保胎之路上的姐妹说：一定要有足够强大的心理，相信苦难有时尽，相信自己一定能行，相信宝宝足够坚强；如果可以，请花一点时间学习保胎相关的知识，这并不是说要你自己学着去用药，而是增加对自己状况的了解，也能更好地与医生进行沟通；早点遇上对的医生，遇上了就相信他跟定他，即使有过失败也总结经验再来，给医生机会也是给自己机会。最后，我想说：

好的医生是极为稀缺和珍贵的社会资源，值得我们给予最大程度的尊重和爱护。

于我而言，没有郭医生团队的帮助，我现在哪里能够享受到这人世间最普通的小幸福？衷心地谢谢你们，我人生的摆渡人！

　　编者按： 　　1、五年保胎路，历经过的行程比年轻时去过的旅程都长； 　　2、身有多累，心就多累，光阴如梭不复返； 　　3、提高认知，客观理解，稳住心态，才能迎来下一个春天； 　　4、查清病因，不盲从，不偏听； 　　5、千万不要说“遇上我就肯定保得住”，那我不是神医，更不愿当神棍，尊重科学，从成功中找经验，从失败中找教训，倚重病因分析，综合普遍规律与个体特点，遵循辨证论治，多学科交叉整体诊治。

目前，郭仲杰工作室专科团队已经在南宁、成都开设专科常驻门诊并进一步不断完善中。

南宁

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