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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》,37(4):-

DOI：10./j.fk040104

许茜亚，全松.不同促排卵方案中黄体支持的探讨［J］.中国实用妇科与产科杂志，,37(4):-.

作者：许茜亚，全松

基金项目：国家重点研发计划（YFC）

作者单位：医院，广东广州

通讯作者：全松，电子信箱：quansong

smu.edu.cn

育龄期女性在自然月经周期中，黄体功能不全发生率约为3%～10%，可引起不孕、生化妊娠和早期自然流产等。在辅助生殖技术（assistedreproductivetechnique，ART）助孕治疗过程中，常规体外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryotransfer，IVF-ET）通常行控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS），其黄体功能不全发生率几乎为%。究其原因为：（1）应用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasinghormone-agonist，GnRH-a）和促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropinreleasinghormone-antagonist，GnRH-ant）抑制早发的内源性黄体生成素（luteinizinghormone，LH）峰。（2）多个卵泡发育取卵后形成多个黄体，合成并分泌超生理量的雌、孕激素，负反馈抑制下丘脑-垂体轴，导致内源性LH的分泌减少，LH水平降低引起溶黄体提早发生。（3）在取卵过程中抽吸掉卵泡的颗粒细胞，减少了颗粒黄体细胞的数量。因此，在ART助孕治疗过程中需常规进行黄体支持，以提高胚胎种植率、持续妊娠率，降低自然流产率。鉴于不同COS方案对黄体功能影响的程度有所差别，有必要深入探讨黄体支持药物和方案的选择。

1黄体支持的药物

黄体支持常用药物包括人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）、孕激素类药物、雌激素及GnRH-a等。常用给药途径包括肌肉注射、经阴道给药、口服给药和联合用药。1.1hCGhCG是滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，分子结构与LH高度同源，能与排卵后的卵巢黄体上的颗粒黄体细胞和膜黄体细胞上的LH受体结合刺激黄体发育，持续分泌内源性的孕酮和雌二醇以维持黄体功能，故可以代替LH用作诱发卵母细胞成熟及黄体支持，其给药方式为肌肉注射。年一项Cochrane系统评价显示，hCG与孕酮进行黄体支持均可提高ART的妊娠率，二者在ART黄体支持中胚胎种植率、临床妊娠率、活产率和流产率差异无统计学意义，但由于hCG的半衰期长、活性强，卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）的发生风险明显增高。因此，hCG在ART黄体支持中的应用受到限制，不推荐作为ART促排卵周期中黄体支持的常规用药。

1.2孕激素类药物孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。孕激素可使子宫内膜增殖期转化为分泌期，并使子宫内膜处于容受状态和发生蜕膜化，利于胚胎种植和妊娠维持。此外，孕激素还能促进子宫血管和平滑肌舒张，增加子宫内膜的血流和抑制子宫收缩，以及调节母胎界面的免疫状态，避免发生自然流产或反复妊娠丢失。因此，在ART助孕治疗后的黄体支持中，孕激素类药物应用最广，其剂型种类包括：黄体酮油剂、黄体酮缓释凝胶、黄体酮栓剂、微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮片等，常用给药途径为肌肉注射、阴道给药和口服。黄体酮油剂需要经肌肉注射，吸收迅速，无肝脏首过效应、生物利用度高，血中孕酮浓度高，黄体支持效果确切，价格低廉。但患者需每日注射，操作较为不便。注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结。黄体酮缓释凝胶或微粒化黄体酮胶囊经阴道给药，药物经阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至子宫，即产生“子宫首过效应”，其特点是子宫内膜中孕酮浓度高，黄体支持的效果与肌注黄体酮无差异，无疼痛、硬结等，患者使用方便。但是，阴道黄体酮凝胶会产生较多阴道蓄积物，造成阴道不适感。黄体酮胶囊和地屈孕酮片可口服给药，前者由于肝脏首过效应，其生物利用度低，不良反应多，如明显的头晕、嗜睡等中枢神经系统症状、肝功能损害等。因此，不推荐口服微粒化黄体酮胶囊作为ART的常规黄体支持；后者肝脏代谢后的产物仍有生物活性，用药方便、患者依从性好，但不便于监测血中孕酮浓度。近期多中心随机对照临床研究（LotusⅠ和LotusⅡ）显示地屈孕酮用于新鲜胚胎移植周期的黄体支持，其持续妊娠率与阴道用微粒化黄体酮胶囊或凝胶组差异无统计学意义，且中国亚组数据显著优于总体数据。

1.3雌激素正常黄体主要分泌孕激素，也分泌少量的雌激素，二者共同作用使增殖期子宫内膜发生分泌期改变。此外，雌激素还可上调孕激素受体，促进子宫内膜L-选择性蛋白的表达，改善子宫内膜容受性，利于胚胎种植和妊娠维持。因此，有研究尝试在GnRH-a长方案和GnRH-ant灵活方案中应用孕激素进行黄体支持的同时添加雌激素，结果显示其临床妊娠率较单用孕激素进行黄体支持高。也有人建议在ART促排卵周期中雌激素水平略高于生理状态，且用双腔取卵针冲洗卵泡腔取卵时，采用孕激素联合雌激素进行黄体支持。用于黄体支持的雌激素类药物主要有戊酸雌二醇及17β-雌二醇，前者是人体天然雌激素17β-雌二醇的前体，口服吸收迅速、完全，但不能阴道给药；后者口服、经阴道及经皮给药均可吸收，其中经阴道给药无肝脏首过效应，吸收效果好，较口服用药血清浓度高10倍、内膜浓度高70倍。然而，多数研究显示ART促排卵周期中采用孕激素联合雌激素2～6mg进行黄体支持，其胚胎种植率、持续妊娠率及活产率较单用孕激素黄体支持无显著差异，故ART助孕治疗应用孕激素进行黄体支持中是否需要添加雌激素存在较大争议，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）的COS指南中不推荐应用孕激素进行黄体支持中添加雌激素。

1.4GnRH-aGnRH是由下丘脑弓状核合成且脉冲式分泌的肽类激素，通过下丘脑-垂体门脉系统引起垂体前叶脉冲式分泌促卵泡生成素（folliclestimulatinghormone，FSH）和LH，其半衰期只有2～4min。若将天然GnRH肽链结构中的第6、10位氨基酸替换，可生成GnRH-a，后者结构稳定，半衰期延长至1～6h，生物学特性是天然GnRH的50～倍。GnRH-a可与GnRH受体结合促进垂体分泌LH作用于黄体，使得黄体分泌孕酮和雌二醇作用于子宫内膜，从而利于胚胎种植与妊娠维持。因此，有不少在黄体中期应用GnRH-a作为黄体支持辅助用药的临床研究，结果显示胚胎种植率提高。也有研究报道GnRH-a有溶黄体的作用，影响胚胎种植，故GnRH-a在黄体支持中的作用仍存在争议，有待于进一步深入的临床研究加以佐证。

2黄体支持的起始及持续时间

ART促排卵周期黄体支持的起始时间在取卵日或取卵后1～3d者，妊娠结局无明显差异，但黄体支持起始时间不应晚于取卵后4d。因此，目前多数生殖医学中心在取卵后即开始用孕激素进行黄体支持，最晚不超过胚胎移植日。通常在移植后12～14d抽血检测hCG值以了解是否妊娠，若妊娠则继续黄体支持至移植后4～6周行超声检查确定临床妊娠，然后考虑逐渐减少黄体支持药物的剂量，直至妊娠10～12周停止黄体支持。至于ART促排卵周期黄体支持的持续时间，各个生殖医学中心略有不同，因为黄体支持的持续时间多为经验性用药，并无确切有效的证据明确最佳黄体支持持续的时间。随着黄体支持的临床研究进一步深入，逐渐缩短黄体支持的持续时间已成趋势。

3不同促排卵方案中的黄体支持

在ART助孕治疗中，通常结合年龄、窦卵泡数（antralfolliclecount，AFC）、抗米勒管激素（AMH）和基础FSH对卵巢储备功能和反应性进行评估，这是制定个体化促排卵方案的重要前提。高反应患者首选GnRH-ant方案，可用GnRH-a单扳机或GnRH-a联合小剂量hCG双扳机，以预防或降低OHSS的发生率；其次可选择GnRH-a方案、温和刺激方案（mildstimulation）等。正常反应患者一般选择常规COS方案，如GnRH-a方案或GnRH-ant方案。低反应患者若卵巢储备正常可先尝试常规COS方案，失败后再选择非常规COS方案，如微刺激方案、黄体期促排卵、高孕激素状态促排卵和自然周期方案等；若卵巢储备低下则直接选择非常规COS方案。鉴于ART中促排卵方案、卵巢反应不尽相同，影响扳机药物或剂量的选择，造成对黄体功能的影响程度存在差异，因此，有必要合理选择不同的黄体支持药物和方案。此外，在不同促排卵方案的黄体支持中，不但要考虑黄体支持方案的有效性和安全性，还应考虑黄体支持方案的价格、给药途径的方便性、患者的依从性，并结合各个生殖医学中心自己的临床实践经验。

3.1GnRH-a方案的黄体支持GnRH-a方案是ART中最常用的促排卵方案之一，其包括GnRH-a长方案、GnRH-a超长方案、GnRH-a短方案、GnRH-a超短方案，应用GnRH-a的目的是抑制促排卵过程中早发的内源性LH峰对卵母细胞的不良影响。GnRH-a有长效和短效制剂2种，均可通过与GnRH受体特异性结合，短期使用出现flare-up效应，长期使用则会使垂体脱敏产生降调节作用，该方案只能用hCG扳机诱导卵母细胞成熟，并且hCG的扳机剂量应根据卵巢反应性加以调整。新鲜胚胎移植的黄体支持建议取卵后即开始选择孕激素药物，通常选择肌内注射、经阴道给药或口服给药方式，推荐的黄体酮注射剂剂量为每日40～80mg、黄体酮阴道缓释凝胶每日90mg或每日3次阴道用微粒化黄体酮胶囊～mg、每日3次口服地屈孕酮10mg，也可依据自己的经验选择联合给药方式，如肌注黄体酮40mg+口服地屈孕酮20mg、肌注黄体酮40mg+微粒化黄体酮胶囊mg等。对于GnRH-a方案黄体支持是否添加短效GnRH-a提高胚胎种植率和改善妊娠结局应依据GnRH-a方案的类型加以选择，在长效GnRH-a方案新鲜胚胎移植黄体支持中不建议添加短效GnRH-a，而对于短效GnRH-a方案新鲜胚胎移植黄体中期添加短效GnRH-a可增加胚胎种植率及提高临床妊娠率，而且不增加发生OHSS的风险，值得进一步积累临床研究的证据。至于GnRH-a方案黄体支持中hCG的应用，仅限于卵巢低反应患者新鲜胚胎移植的黄体支持，具体用法为隔日肌注或皮下注射1次hCG0IU，刺激黄体分泌内源性孕酮，以及产生与子宫内膜转化和胚胎种植、发育的相关因子。不建议在高反应及正常反应患者新鲜胚胎移植中应用hCG作为黄体支持药物，以免增加发生OHSS的风险。

3.2GnRH-ant方案的黄体支持GnRH-ant方案作为ART中常规促排卵方案可用于不同卵巢储备功能和反应性的患者，其在国外促排卵方案中占比最高，国内的占比也呈逐渐增加的趋势。应用GnRH-ant后，其与垂体的GnRH-a受体结合，可阻断促排卵过程中发生早发的内源性LH峰，避免早发的内源性LH峰对卵母细胞产生不良影响。由于GnRH-ant与GnRH受体的结合是可逆的，并且不下调垂体的GnRH受体，加之其与GnRH受体的亲和力显著低于GnRH-a，因此，GnRH-ant方案既可选择hCG扳机，也可选择GnRH-a进行扳机。GnRH-ant方案中新鲜胚胎移植的黄体支持取决于卵巢的反应性和扳机药物的选择，对于GnRH-ant方案中高反应患者，推荐用GnRH-a扳机，因为GnRH-a扳机可诱导快速可逆的黄体溶解，从而降低OHSS发生风险，不建议用hCG扳机，若选择GnRH-a+小剂量hCG扳机应极为慎重。对于GnRH-ant方案中正常反应或低反应患者，多采用hCG进行扳机，也可选择GnRH-a+小剂量hCG扳机。因此，GnRH-ant方案不同药物扳机的新鲜胚胎移植的黄体支持方案有所区别，具体黄体支持方案如下。

3.2.1单用GnRH-a扳机的黄体支持基于GnRH-a具有flareup效应，可在卵泡发育成熟时用于扳机，促进卵母细胞第二次减数分裂和排卵。另外，由于GnRH-a扳机可诱导快速可逆的黄体溶解，加之内源性LH的生物半衰期短，使得黄体功能下降的程度显著大于hCG扳机，故GnRH-ant方案高反应患者中，若用GnRH-a扳机还考虑新鲜胚胎移植，应加强黄体支持的力度。具体方法有：（1）GnRH-a扳机后补充人基因重组黄体生成素（rLH）用于刺激黄体的功能，可获得较好的妊娠结局。由于rLH的半衰期较短，其用于强化黄体支持，可在一定程度上减少OHSS的发生，但因其价格昂贵，临床应用受到了一定的限制。（2）加大黄体支持中孕激素用量，并添加雌激素2～6mg。年的一项Meta分析表明，GnRH-ant方案黄体期雌激素水平更低，因此，在孕激素的黄体支持中添加雌激素可能改善子宫内膜容受性和妊娠结局。另有研究证实，在OHSS高风险亚洲人群GnRH-ant方案治疗中，应用GnRH-a扳机后添加雌激素及更大剂量的孕激素进行黄体支持，可获得与hCG扳机后常规黄体支持无差异的活产率且OHSS发生风险降低，或可使妊娠率稳定且不增加OHSS发生风险。（3）黄体支持中添加短效GnRH-a0.1～0.2mg，可促进垂体分泌LH，并与卵巢黄体的LH受体结合，促进黄体分泌雌、孕激素维持正常黄体功能，有利于胚胎的种植及发育。Pirard等比较了GnRH-ant方案行GnRH-a扳机后，单独给予0.1mgGnRH-a（Buserelin）喷鼻每日3次作为黄体支持，其胚胎种植率、临床妊娠率高于GnRH-a方案阴道用孕酮mg每日3次作为黄体支持组，但二者差异无统计学意义。（4）黄体支持中补充小剂量hCG。最新的回顾性研究显示，GnRH-ant方案用GnRH-a进行扳机组，在取卵后48h单次补充IUhCG，不需加用其他黄体支持，其与用hCG扳机组予以阴道用黄体酮制剂进行黄体支持有相似的妊娠率、流产率及活产率，但此方法不建议GnRH-ant方案高反应患者采用。

3.2.2GnRH-a+小剂量hCG双扳机的黄体支持在OHSS高危人群（年轻、卵巢储备功能好、低体重等）中选择GnRH-ant方案时，为预防或降低OHSS的发生率和新鲜胚胎移植的取消率，以及不影响妊娠结局，可采用GnRH-a+小剂量hCG双扳机，具体方法为扳机日皮下注射GnRH-a0.2mg+肌肉注射hCG（0～U）扳机，GnRH-ant方案双扳机对黄体功能影响较小，且有利于提高新鲜胚胎移植种植率和妊娠率。在GnRH-ant方案低反应患者中，在取卵前40h和取卵前34h分别给予GnRH-a0.2mg和hCGU，D3的优质胚胎率、妊娠率较单用GnRH-a扳机组显著升高，其机制是延长扳机到取卵的时间，随后GnRH-a诱发FSH峰值，可以克服颗粒细胞功能的损伤、利于卵丘扩张及卵母细胞减数分裂成熟。对于GnRH-ant方案采用GnRH-a+小剂量hCG双扳机的黄体支持方案无需特殊，常规剂量的孕激素进行黄体支持即可。

3.2.3hCG扳机的黄体支持基于hCG的分子结构与LH具有高度的同源性，可与LH受体结合，加之其生物半衰期长，在COS周期中卵泡发育成熟时，可依据患者的年龄、卵巢储备功能或反应性、体重或体重指数（BMI）等选择注射不同剂量（～00U）的hCG进行扳机。GnRH-ant方案中若选择hCG进行扳机，OHSS发生的风险显著高于GnRH-a扳机。Meta分析同样显示GnRH-ant方案中选择hCG扳机，并进行新鲜胚胎移植，其持续妊娠率显著高于GnRH-a扳机，同时OHSS发生风险更高，故hCG多用于GnRH-ant方案正常反应及低反应的患者。对于GnRH-ant方案选择hCG扳机，其黄体支持方案同GnRH-a激动剂方案所用的常规黄体支持方案，两者的种植率、临床妊娠率和活产率无显著差异。

3.3非常规促排卵方案的黄体支持在ART助孕治疗中，为了做到促排卵方案个体化，依据患者的具体情况以及不同生殖医学中心对促排卵方案的掌握情况等特点，有时会选择非常规促排卵方案，如微刺激方案、黄体期促排卵方案或高孕激素状态促排卵方案等。微刺激方案多采用氯米芬（citrateclomiphene，CC）、来曲唑（letrozole，LE）单独促排卵，或联合应用促性腺激素（gonadotropin，Gn）进行促排卵，常用于卵巢低储备或低反应人群或高龄患者，也可用于常规COS方案失败的患者。由于CC的抗雌激素作用，可影响子宫内膜的发育、厚度和容受性，因此，单用CC～mg至扳机日进行促排卵行ART助孕治疗，通常取消新鲜胚胎移植，不用黄体支持。对于卵泡早期先用5dCC~mg促排卵，然后再改用Gn～U继续促排卵至扳机日，通常依据子宫内膜情况考虑是否新鲜胚胎移植，可在充分知情告知不同黄体支持方案的优缺点情况下，综合患者的意愿及生殖医生的临床经验，选择单用常规剂量的孕激素（肌注、经阴道或口服）、hCG（隔日肌注0U）或联合用药进行黄体支持，各种黄体支持方案的妊娠结局无显著差异。鉴于LE促排卵对子宫内膜容受性影响较小，在单用LE或LE联合Gn促排卵方案中均可行新鲜胚胎移植，其黄体支持的方案同上所述。对于ART选择黄体期促排卵方案或高孕激素状态促排卵方案，通常行全胚冷冻，取消新鲜胚胎移植，无需考虑黄体支持。

综上所述，在ART助孕治疗中，新鲜胚胎移植常规进行黄体支持势在必行，但由于促排卵方案不同、卵巢反应性不同及扳机的药物和剂量不同等，其对黄体功能的影响程度存在差异。因此，选择黄体支持方案时应考虑上述情况，还应考量各种黄体支持方案的利与弊并做好知情告知，最后将患者的意愿与生殖医生的临床经验相结合，确定合理的个体化黄体支持方案，有助于改善ART助孕结局。（参考文献略）

END

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