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空卵泡综合征（Emptyfolliclesyndrome，EFS）是一种在IVF周期中无法获得卵子的生殖障碍。该疾病可能与hCG有效性降低、卵巢因素、遗传因素有关。

EFS发病率低，被分为“真性EFS”和“假性EFS”。真性EFS指在IVF促排卵周期中，卵泡发育和激素增长正常，取卵日β-hCG正常，但无法获得卵母细胞，这类患者补救性注射hCG无效；假性EFS可以通过补救性注射hCG挽救大部分治疗周期。据统计，真性EFS占33%，假性67%[1]。临床一般根据取卵日的β-hCG水平区分“真性”和“假性”空卵泡综合征。但提出这个分类时，EFS确切原因和机制并不清楚。

随着高通量测序技术的临床应用，越来越多EFS遗传学因素被发现。本文整理了EFS目前已知的相关基因，并总结了临床预后。

LHCGR基因编码了人绒毛膜促性腺激素（hCG）和黄体生成素（LH）的受体，如该基因变异可导致卵巢发育不全、多发囊肿等功能损伤，会出现卵子无法获得的情况，被认为是“空卵泡综合症”。以下是该基因的发现和研究历程。

年，Yariz等[2]在一个同患EFS的两姐妹中进行全外显子测序，发现LHCGR基因的纯合错义突变，导致该家系患者对β-hCG无反应而形成空卵泡

年时，中医院生殖中心杨冬梓教授团队在HumanReproduction杂志上发文，第二次也是国内首次报道了LHCGR基因变异的空卵泡综合征患者[3]

年，Chen等报道了LHCGR基因变异导致的空卵泡综合征，其家系男性则出现了性发育异常[4]

年12月1日，上海九院匡延平教授团队在TheJournalofClinicalEndocrinologyMetabolism上发文，展示了LHCGR基因变异导致的不孕症女性通过IVF成功生育健康婴儿的成功案例[5]

该基因的发现固然重要，查到该变异是否有对应的治疗策略和预后评估，则更为重要。因此我们主要讨论一下最近这一篇文章的治疗策略。文章中一共三位患者。

变异检出：LHCGRp.IleLeufs*16，p.Arg*和p.AsnAsp

概述：第一、第二性征均正常；子宫偏小，卵巢有囊肿，少月经，原发性不孕

激素：低E2、P水平，偏低T水平

三位患者最终成功促发排卵的共同点为“双扳机”方案，即在经阴道超声（TVUS）监控下，GnRH激动剂联合小剂量hCG促发排卵，并适当延长取卵（OPU）时间。

文章认为，IVF/冻胚移植策略是治疗具有LHCGR突变不育患者的有用方法。具有该基因突变患者获得的胚胎和正常胚胎没有明显区别，出生婴儿健康。这表明，LHCGR缺陷破坏了排卵，但对进一步的受精或胚胎发育没有影响。

透明带（zonapellucida，ZP）是由卵母细胞周围的ZP1，ZP2，ZP3和ZP4组成的细胞外糖蛋白基质，在受精过程中的精卵相互作用中起着重要作用。ZP的结构和功能变化会影响受精过程，并导致女性不孕。

14年3月，新英格兰医学刊登了中南大学肖红梅团队的文章，研究人员首次报道了卵子透明带缺失与ZP1、ZP2、ZP3、ZP4有关[6]。随后，大量文章发现透明带缺失可以导致卵子凋亡，形成真性空卵泡综合征，也就是说通过任何补救性措施都无效，只能选择供卵。有意思的是，这些空卵泡综合征案例大多是年后中国人发表的：

年2月，复旦桑庆、王磊教授团队报道ZP1、ZP2、ZP3变异可导致空卵泡综合征，共涉及六个独立家庭的七名患者，包括ZP1的三个纯合突变（p.ValMet，p.ArgTrp，p.HisIlefs*52），一例复合杂合突变（p.CysX和p.AspGlyfs*29），以及ZP2中的纯合突变（p.CysSer）、ZP3中的杂合突变（p.ArgGly）[7]

年4月，医院Yuan等在两个空卵泡综合征患者中发现ZP1基因的一个新突变c.CT（p.Arg61Cys）和一个已知突变c._delTTTTCCCA（p.IleThrfs*16）[8]

年11月，湘雅Dai等鉴定了5个家系中的ZP1变异，分别为3个纯合（p.ArgTer、c.+1GA、p.ValLeufsTer5），2例复合杂合（p.Tyr41Ter/p.ArgTer，c.-2AG/p.HisIlefsTer52）[9]

年11月，Sun等鉴定了两个不育姐妹中ZP1基因的复合杂合突变，分别是p.G57Dfs*9和p.ITfs*16两个移码变异[10]

这里放一个我们的初步检测统计数据，空卵泡的送检阳性率大概在34%左右，其中ZP1和LHCGR排名并列第一，ZP3其次，最少见的是ZP2。按照之前的描述，LHCGR变异的患者可以按照“双扳机”方案和延长取卵时间来获得卵母细胞，并按情况进行未成熟卵子体外成熟培养（IVM）。阴性患者则可以初步不考虑遗传因素，尝试更改方案。对于ZP1/2/3基因变异阳性的空卵泡综合征患者，则需要提示患者取卵预后差，考虑供卵或领养。

这两年生殖领域新基因发现和病例报道，使得“精准检测带来精准治疗”不再是一句空话。然而，基因-表型数据库的积累还是任重而道远的。拿空卵泡综合征来说，它发病率低，文章都是三五例发一篇casereport，需要基因-表型数据积累足够多以后，才可以通过具体的基因变异位点，对患者进行个性化的预后判断。尤其是不同的LHCGR基因变异，是否有具体的激素用药、取卵时间方案，这都是未来急需解决的问题。

[1]:StevensonTL,LashenH.Emptyfolliclesyndrome:therealityofacontroversialsyndrome,asystematicreview[J].FertilSteril,,90(3):-.[2]:YarizKO,WalshT,UzakA,etal.Inheritedmutationoftheluteinizinghormone/choriogonadotropinreceptor(LHCGR)inemptyfolliclesyndrome[J].FertilSteril,,96(2):e-e.[3]:Yuan,P.etal.Geneticevidenceofgenuine’emptyfolliclesyndrome:AnoveleffectivemutationintheLHCGRgeneandreviewoftheliterature.HumanReproduction().

[4]:Chen,C.etal.NovelhomozygousnonsensemutationsinLHCGRleadtoemptyfolliclesyndromeand46,XYdisorderofsexdevelopment.Hum.Reprod.().[5]:Lu,X.etal.PregnancyandLiveBirthinWomenwithPathogenicLHCGRVariantsUsingTheirOwnOocytes.J.Clin.Endocrinol.Metab.,–().[6]:Huang,H.L.etal.MutantZP1infamilialinfertility.N.Engl.J.Med.().doi:10./NEJMoa8851[7]:Zhou,Z.etal.NovelmutationsinZP1,ZP2,andZP3causefemaleinfertilityduetoabnormalzonapellucidaformation.Hum.Genet.().doi:10./s--90-1[8]:Yuan,P.etal.NovelmutationintheZP1geneandclinicalimplications.J.Assist.Reprod.Genet.36,–().[9]:Dai,C.etal.ZP1mutationsareassociatedwithemptyfolliclesyndrome:evidencefortheexistenceofanintactoocyteandazonapellucidainfolliclesuptotheearlyantralstage.Acasereport.Hum.Reprod.34,–().[10]:Sun,L.etal.CompoundheterozygousZP1mutationscauseemptyfolliclesyndromeininfertilesisters.Hum.Mutat.40,–().