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T.Yoldemir.CLIMACTERIC;19:-.刘木译穆玉兰审校

摘要

随着女性年龄的增长，生殖能力的下降是卵泡耗尽的结果。在女性35岁时，每年约9.1%的残余卵泡池在进入生长期之前就消失了，但是对于45岁的女性，这一比例是女性35岁时的3倍。在35岁之后，卵母细胞非整倍体出现的频率急剧增加。约50%~70%卵母细胞染色体在女性40岁以后出现异常。

中年妇女的临床妊娠率与着床率均较低。各种控制性卵巢刺激干预技术已经被建议用于高龄妇女的管理当中，而其中大部分很有可能是反应不良的患者。

目前，系统评估和荟萃分析结果显示，那些为了提高不良反应患者的受孕率所提出的疗法依然缺乏足够的依据。在不影响已有受孕率结果的基础上，体外受精时的卵巢微刺激方案或者自然周期或许可以用来改善妊娠结局。

前言与首次妊娠有关的高龄产妇年龄的定义一直不是很明确。当探索年龄对于不同产科并发症和干预措施的影响时，年龄的界限和定义是基于样本大小而非不同结果分布。孕妇年龄常被划分为每5年一个区间。一个年龄在35岁以及之上的初产孕妇常常被定义为“老”，有时这个标准会变成≥40岁或者≥45岁。近期文献指出38岁作为女性生殖能力的生物学标记。一项挪威母婴队列研究中包括41,例未生育妇女，平均生育年龄为28.3岁（中位年龄28岁；范围在14~46岁之间）。依据平均年龄28.3岁以及在此之上分别加1（32.8岁）和2个（37.3岁）标准差，高龄孕龄临界值被设定为32/33岁，超高龄孕龄被设定为37/38岁。体外受精（Invitrofertilization，IVF）是与晚期生育第一个婴儿相关的最强变量。有IVF史的妇女，在≥38岁分娩的几率为10.7%[95%置信区间（confidenceinterval，CI),7.0~16.4]，而对于曾经接受过IVF并且在此次怀孕中依然采用IVF的妇女，此几率变为6.2%（95%CI，5.0~7.8）。对于高龄妇女这一群体，在IVF治疗过后发生怀孕的几率为9.4%，而这一数字对于超高龄妇女则升高为18%。孕龄及生育能力下降随着女性年龄的增长，生殖能力的下降是卵泡耗尽的结果。对一个35岁女性，每年约9.1%的残余卵泡池在进入生长期之前就消失了，而对于45岁的女性，这一数值增加至29.4%。已有证据表明，原始卵泡耗尽率在女性39岁之后增长了6倍。而卵泡的数量在妇女到达51岁时骤降到大约只有个，而这一年龄也是女性群体进入更年期的中位年龄。在对小鼠的试验中已经证实，分离的卵原干细胞（oogonialstemcells，OSCs）一旦被移植到成熟卵巢中，就有能力产生全功能的卵细胞并且可以产生健康的胚胎以及后代。而在另一项平行试验中发现，从生育年龄女性卵巢中纯化而来的OSCs和那些从小鼠体内卵巢得来的OSCs有很高的相似性，尽管人体中OSCs所产生的卵母细胞的受精能力需要进一步证实。这一对成年小鼠OSCs以及生育年龄女性OSCs相似性的发现让人们看到了为患者提供丰富来源的匹配生殖细胞系线粒体的可能性，并以此在不需要供卵提供细胞质的基础上促进卵子健康以及胚胎发育。当原始卵泡的数量减少时，对促卵泡激素（folliclestimulatinghormone，FSH）敏感的窦状卵泡群的数量也随着女性年龄的增长而下降。而且，随着生育年龄的增长，每日用来获取FSH敏感性的卵泡的数量也显著下降。对于40岁的女性，由于那些可能用来排卵的早期窦状卵泡数量的减少，第三天FSH水平开始增高。而在第三天增高的FSH/促黄体激素（luteinizinghormone，LH）比值与IVF治疗周期中较低的成功率相关。排卵率在超重及肥胖妇女中是受影响的。而伴随着肥胖及超重而来的胰岛素抵抗、高雄激素血症以及炎症导致停止排卵。此外，高龄妇女累积手术几率增加，此外化学疗法、辐射、环境污染、压力等因素都有可能对卵巢内分泌功能造成负面的影响，从而导致随着年龄增长生殖能力的下降。如果限食疗法很缓和，或者正常食物摄取会在一段时间的限食后得到恢复，生殖能力将不会受到负面的影响，而且可以得到更长时间的保持。依据这一观点，不育妇女在进行限食后如能增加其食物消耗，则可以帮助她们快速恢复生殖能力。正常饮食的妇女可能有活跃的生殖细胞防御网络，从而维持或恢复卵母细胞质量以及延长生殖寿命。子宫内膜异位症是对生殖能力有着不利影响的进行性疾病，也会随着年龄的增长而恶化。据报道，四分之三以上受此病影响的女性年龄分布在20~45岁之间，而超过40%的在40岁以上。因此，高龄妇女很可能会因为子宫内膜异位症而受到不孕这一问题的困扰。子宫平滑肌瘤则通常发生于30~40岁的育龄女性中，它可以通过改变或者减少子宫糖基化脂蛋白（glycodelinA）、骨桥蛋白（osteopontin）、溶血磷脂酸受体3（lysophosphatidicacidreceptor3）、同源盒基因A10（HOXA10）等生物标记物的表达而对子宫内膜的容受性产生负面影响。子宫内膜容受性标志物HOXA10、血管内皮生长因子以及子宫糖基化脂蛋白质（glycodelin）已经被证实与年龄呈负相关，表明了子宫的年龄也许在分子水平上影响子宫内膜的反应。卵母细胞捐献/接受计划可以通过消除卵母细胞质量的影响，为检测子宫以及子宫内膜的状况对怀孕以及活产率的影响提供很好的模型。试验证明，受孕率、流产率以及活产率对于年龄在＜35岁，35~39，40~44以及≥45岁的女性中有着相似的结果，表明了子宫的状况对于新鲜的卵母细胞接受周期结果的影响小于卵母细胞质量这一因素对其的影响。Balmaceda及其同事[23]发现在53岁之前，子宫的接受能力、胚胎移植能力以及着床维持没有很明显的变化。其他的研究表明，对于45岁的接受者，她们的成功率低于更年轻的接受者。雄性激素的下降血清睾酮的下降与随着年龄窦卵泡数目（antralfolliclecount，AFC）及血清抗苗勒氏管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）下降相一致。如果与年龄相关的睾酮分泌下降来自于卵巢卵泡周围的膜组织，那么睾酮对于人体绒膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，HCG）的反应随着年龄的增长而下降。卵巢睾酮在卵泡对FSH反应中扮演着重要的角色，正因如此也许可以对于随着年龄增长而卵巢反应下降这一表现做出解释。睾酮对卵巢反应的影响似乎通过增加FSH受体活性以及通过刺激胰岛素样生长因子-1来介导。在另一项研究中发现，在成人卵巢的3~9mm窦卵泡中，卵泡液睾酮以及GC雄性激素受体mRNA与FSH受体表达之间有很强的相关性。生育能力下降与胚胎质量女性高龄往往对应着整倍体率的显著下降，而它的下降又会导致不育。在一项实验中将单个卵裂球从分裂期胚胎上做切片活检，通过荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）技术对染色体13、15、16、18、21、22、X以及Y进行评估，发现染色体异常率高达57.4%~58.7%。而实际上，比较基因组杂交（