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目的：探讨来曲唑(LE)序贯氯米芬(CC)对多囊卵巢综合征(PCOS)患者的促排卵效果。方法：分析PCOS患者共62例，72个促排周期。按促排卵方案分为LE序贯尿促性素(HMG)组和LE序贯CC组，比较两组单卵泡率、HCG日子宫内膜厚度、未成熟卵泡率、排卵率、卵泡过度刺激综合征(OHSS)发生率、临床妊娠率、多胎妊娠率及用药时间、费用的差异。结果：LE序贯HMG组和LE序贯CC组的单卵泡率分别为78.95%、88.24%，未成熟卵泡率为7.89%、2.94%，排卵率分别为89.47%、97.06%，OHSS发生率分别为5.26%、0，临床妊娠率分别为13.16%、11.76%，多胎妊娠率分别为5.26%、2.94%，差异均无统计学意义(P＞0.05)，LE序贯HMG组HGC日子宫内膜厚度(10.27±1.92mm)明显厚于LE序贯CC组(9.13±2.32mm)(P＜0.05)。LE序贯CC组用药时间(10.00±0.00天)明显少于LE序贯HMG组(12.16±1.98天)(P＜0.05)。LE序贯HMG组的费用明显高于LE序贯CC组。结论：LE序贯CC与LE序贯HMG的排卵效果及妊娠率近似，OHSS发生率无明显差别，LE序贯CC用药时间更短，费用更低，但HCG日子宫内膜更薄，应用中应适当补充雌激素促进内膜生长。

来曲唑；氯米芬；多囊卵巢综合征；促排卵

多囊卵巢综合征(PCOS)是常见的妇科内分泌代谢异常疾病之一，也是引起育龄期妇女不排卵性不孕的最主要的原因，发病率为6.8%~18%。其临床表现多样化，主要表现为月经不规律或月经稀发、稀发排卵或无排卵、多毛、痤疮、胰岛素抵抗等，而稀发排卵或无排卵直接导致PCOS患者不孕。促排卵治疗成为有生育要求的PCOS育龄期妇女的主要治疗方式。医院生殖中心62例PCOS患者，共72个促排周期,分别采用来曲唑(LE)序贯氯米芬(CC)方案和LE序贯注射用尿促性素(HMG)方案促排卵，探讨两种治疗方案在治疗PCOS妇女的临床应用价值。

1资料与方法

1.1研究对象

收集年12月至年7医院生殖中心就诊的PCOS患者共62例，72个促排卵周期，分为LE序贯CC组和LE序贯HMG组。两组患者间的年龄、体质量指数(BMI)、月经情况、不孕年限、基础卵泡刺激素(FSH)、基础黄体生成素(LH)、卵巢多囊样(PCO)表现、原发不孕率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

PCOS诊断标准参照年美国生殖医学学会鹿特丹标准：①稀发排卵或无排卵；②临床和(或)生化的高雄激素血症；③PCO改变：一侧或双侧卵巢直径在2～9mm的卵泡数≥12，和(或)卵巢体积≥10ml。符合上述3项中的2项，并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等。

纳入标准：①年龄20~38岁的PCOS患者；②M3~M7(月经第3天至月经第7天)予LE5.0mg/d治疗，M10卵泡直径＜10mm的患者；③患者至少一侧输卵管通畅、正常宫腔；④男方精液检查正常；⑤患者知情同意。排除标准：①年龄＞38岁PCOS患者；②既往有传染病病史及其他内分泌病史；③其他原因导致的不孕患者。

1.2方法

患者均于月经或孕激素撤退性出血的第3天至第7天服用LE(芙瑞，江苏恒瑞医药)5.0mg/d，于第10天超声检测卵泡，卵泡直径＜10mm的患者分为两组：①LE序贯HMG组(32例患者，共38个促排周期)：予肌内注射HMG(珠海丽珠制药)75U/d，直到出现优势卵泡，若肌内注射12天未出现优势卵泡为本周期失败。本研究中LE序贯HMG组患者中有2例用HMG4天卵泡成熟，最长1例为用HMG12天，其余HMG时间均多于4天；②LE序贯CC组30例患者，共34个促排周期)：予CC(塞浦路斯,高特制药)mg/d，用5天，停药后第1天行阴道超声检查，若停药后第5天卵泡直径＜14mm为本周期失败。定期经生殖超声严密监测子宫内膜和卵泡情况。当两组主导卵泡直径≥18mm时肌内注射绒促性素(珠海丽珠制药)00U或皮下注射重组人绒促性素注射液(艾泽，珠海丽珠制药)μg，并指导同房，36小时后监测有无排卵,同时记录注射HCG日的子宫内膜情况。若生殖超声提示3个以上最大卵泡平均直径(MFD)≥18mm的卵泡数或MFD≥16mm的卵泡数在5个以上，则取消本周期。研究中患者生殖超声均由本生殖中心同一名医师操作。

排卵当日予地屈孕酮片(达芙通,珠海丽珠制药)10mg，口服，早晚各1粒，服用10天。10天后检测尿HCG或血β-HCG以确定是否妊娠，28天阴道超声检查见宫腔内有胎心搏动诊断为临床妊娠。

1.3评价指标

两组患者的单卵泡率、HCG日子宫内膜厚度、未成熟卵泡率、排卵率、卵泡过度刺激综合征(OHSS)发生率、临床妊娠率、多胎妊娠率及用药时间、费用等各项指标进行统计比较。

1.4统计方法

采用SPSS22.0软件包进行数据处理和统计分析。计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1卵泡发育情况及OHSS发生率比较

LE序贯CC组有30个周期为单卵泡发育，单卵泡率为88.24%；LE序贯HMG组有30个周期为单卵泡发育,单卵泡率为78.95%，单卵泡率低于LE序贯CC组,但两组差异无统计学意义P＞0.05)。LE序贯CC组有1个周期未排卵，排卵率为97.06%；LE序贯HMG组有4个周期未排卵，排卵率为89.47%，排卵率低于LE序贯CC组，但两组差异无统计学意义(P＞0.05)。LE序贯CC组无OHSS发生，发生率为0；而LE序贯HMG组有2个周期因OHSS取消试孕，OHSS发生率高于LE序贯CC组，但两组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.2HCG日子宫内膜厚度比较

LE序贯CC组HCG日子宫内膜厚度为9.13±2.32mm；LE序贯HMG组HCG日子宫内膜厚度为10.27±1.92mm，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。LE序贯HMG组HCG日子宫内膜厚度明显厚于LE序贯CC组。见表2。LE序贯CC组中有4例患者HCG日子宫内膜薄于6.5mm，而LE序贯HMG组为1例,但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3妊娠结局比较

62例PCOS患者中，有1例生化妊娠，9例妊娠；9例妊娠者中1例胚胎停育，1例自然流产，4例妊娠至20周，3例孕早期妊娠；7例中3例双胎，4例单胎。LE序贯CC组4例妊娠，妊娠率为11.76%，无胚胎停育和自然流产；LE序贯HMG组5例妊娠，妊娠率为13.46%，高于LE序贯CC组，1例孕50+天胚胎停育，1例孕40+天自然流产，妊娠率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.4用药时间及费用比较

LE序贯CC组用CC时间均为5天。LE序贯HMG组,2例患者用HMG为4天，最长1例为12天，其余用HMG时间均多于4天。LE序贯CC组用药时间(10.00±0.00天)明显少于LE序贯HMG组(12.16±1.98天)(P＜0.05)。

HMG费用为27.46元/支，CC费用为17.60元/盒，且HMG使用量为4～12支；CC使用量为1盒，LE序贯HMG组的总费用明显高于LE序贯CC组。

3讨论

PCOS是育龄期女性不排卵性不孕最常见的原因，实际上，75%排卵障碍是和PCOS有关的。对于有生育要求的PCOS育龄妇女，诱导排卵成为最主要的治疗方式。目前，诱导排卵的方案很多，没有最理想的促排方案，大多数中心都是经验用药，需要在不断的探索中找寻最经济有效的促排方案。目前常用的促排卵药物为CC、LE、HMG等。

3.13种药物的促排卵效果

LE是第2代选择性非类固醇类芳香化酶抑制剂，主要通过抑制芳香化酶活性,降低雌激素水平，解除雌激素对下丘脑的负反馈作用，增加内源性的促性腺激素的分泌，促进卵泡的发育。另外，高浓度的雄激素可使FSH基因表达增加，从而使卵泡对FSH的敏感性提高，还可刺激卵泡内IGF-1及其他细胞因子，协同FSH促进卵泡生长。CC具有较强的抗雌激素和较弱的雌激素双重作用，能与内源性雌二醇竞争结合靶器官雌激素受体，解除其对下丘脑的负反馈抑制，促使促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育；CC还有抗雌激素作用，主要影响子宫内膜生长及宫颈黏液分泌。HMG由75UFSH及75ULH组成，增加外源性的促性腺激素，促进卵泡的发育。

Legro等对例PCOS患者进行了双盲、多中心随机研究显示：LE组的排卵率、妊娠率和活产率高于CC组，由此认为LE促排卵效果优于CC促排卵。在CC抵抗的PCOS患者中，LE促排卵成功率为62%，妊娠率为14.7%。研究认为LE促排卵效果和CC相似，但单卵泡率、活产率和排卵率提高，且有研究认为LE的排卵率和妊娠率一样，有望成为促排卵的一线用药。丁楠等Meta分析显示5.0mgLE促排时排卵率、流产率、多胎妊娠和OHSS发生率及HCG注射日子宫内膜厚度与2.5mg和7.5mgLE差异均无统计学意义，而妊娠率高于其他两组，推荐LE使用量为5.0mg。王沛丽等对LE+HMG和CC+HMG进行Meta分析发现：两组在周期妊娠率、HCG日优势卵泡数相似，但LE+HMG组的多胎妊娠率和OHSS发生率比CC+HMG组低，LE+HMG较CC+HMG的促排卵效果好。Xi等对例进行研究认为，LE+HMG组的单卵泡发育率最高，发生OHSS周期取消率最低，而LE+HMG、CC+HMG和HMG3组的排卵率和妊娠率相似。所以本研究对PCOS患者直接服用LE5.0mg促排，若促排失败再序贯CC和HMG。

3.2两组排卵效果及LE序贯CC的促排卵机制

本中心的研究结果显示,LE序贯CC组和LE序贯HMG组未成熟卵泡率为2.94%和7.89%、单卵泡率为88.24%和78.95%、排卵率为97.06%和89.47%，OHSS发生率为0和5.26%，差异均无统计学意义(P＞0.05)。研究发现，LE促排卵后排卵率为60%～80%，而本研究中LE序贯CC排卵率为97.06%，高于文献单用LE的排卵率。可能机制为LE抵抗患者序贯CC，CC与内源性雌二醇竞争结合靶器官雌激素受体，进一步解除负反馈,促进垂体释放Gn(即FSH和LH)，促进卵泡的发育；另一方面，对LE不敏感而对CC敏感的患者，用LE卵泡不生长，序贯CC后可促进卵泡的生长，但CC有抗雌激素作用，可使内膜变薄，应用中应适当补充雌激素促进内膜生长。LE序贯CC方案较单用LE促排卵提高排卵率和单卵泡率，减少OHSS发生率。本中心严密检测超声和血激素值，严格掌握注射HCG的标准，能及时发现有OHSS风险的患者，但由于有些患者依从性差，导致LE序贯HMG组出现了2例OHSS。

3.3两组HCG日子宫内膜厚度比较

LE序贯CC组和LE序贯HMG组HCG日子宫内膜厚度分别为9.13±2.32mm和10.27±1.92mm，差异有统计学意义(P＜0.05)。LE序贯CC组HCG日子宫内膜厚度明显低于LE序贯HMG组，可能是因为序贯CC后的抗雌激素作用。本研究中LE序贯CC组中有4例患者HCG日子宫内膜薄于6.5mm，而LE序贯HMG组为1例，差异无统计学意义(P＞0.05)，因此虽然LE序贯CC组内膜明显薄于LE序贯HMG组，但两组妊娠率相似,认为CC的抗雌激素作用可能对妊娠率影响较小。有研究显示若子宫内膜＜6mm,是不可能妊娠的,因此对于HCG日子宫内膜厚度低于6.5mm的患者，本中心予补佳乐(戊酸雌二醇片)或芬吗通红片(雌二醇片)口服促进内膜的增长，用药根据子宫内膜厚度决定。

3.4两组用药时间、费用及安全性比较

本研究结果显示，LE序贯CC组用药时间(10.00±0.00天)明显少于LE序贯HMG组(12.16±1.98天)(P＜0.05)；总费用明显低于LE序贯HMG组；LE序贯CC组OHSS和多胎妊娠的发生率虽然与LE序贯HMG组比较差异无统计学意义，但数据有减低。HMG用药期间还需有经过培训且经验丰富的专家指导，使用过程中需严密检测血激素水平和超声，因此，对于LE促排卵失败的患者，LE序贯CC较LE序贯HMG更省时、经济。但由于本研究样本量小，仍需要大样本临床研究来证实。

综上所述，对于LE促排失败的PCOS患者，LE序贯CC组和LE序贯HMG组的促排卵效果近似，但LE序贯CC组促排卵治疗时间少、总费用低，且安全，是一种较理想的促排卵方案。

参考文献(略)

本文作者：王蔼明何丽赵勇李敏刘玲玲