摘要

目的:通过对比是否进行口服避孕药预治疗的患者的临床结局，探索在多囊卵巢综合征（PCOS）患者拮抗剂促排卵方案采用口服避孕药预治疗的利弊。

方法:前瞻性队列分析年6月至12医院妇产科生殖医学中心采取GnRH拮抗剂固定方案进行控制性促排卵及IVF/ICSI助孕的PCOS患者的临床资料（n＝）,按进入周期前是否口服避孕药进行预治疗分为两组[未口服OCP组（NOCP）,n＝；口服OCP组（OCP）,n＝]。对患者的一般资料及临床结局进行比较。

结果:两组患者年龄、不孕年限及基础FSH、E2及T水平均无统计学差异（P＞0.05）。NOCP组患者体重指数（BMI）及基础LH均显著低于OCP组[BMI（22.7±3.5）kg/m2=vs.（23.7±3.7）kg/m2；LH（5.9±4.3）IU/Lvs.（8.4±5.5）IU/L，P＜0.05]，而进周期当月月经第2天（即启动Gn前）的血LH水平两组比较无统计学意义（P＞0.05）。两组Gn天数及Gn用量均无统计学差异[Gn天数（11±1.6）dvs.（10±1.6）d；Gn用量（±IUvs.（±IU，P＞0.05]。NOCP组患者获卵数、优质胚胎数均显著高于OCP（获卵数20±10vs.16±8；可移植胚胎数10±6vs.8±5；优质胚胎数9±6vs.7±5）。NOCP组患者临床妊娠率、胚胎种植率及持续妊娠率均显著高于OCP组[临床妊娠率50.5%（46/91）vs.33.3%（36/）；胚胎种植率29.6%（59/）vs.19.6%（44/）；持续妊娠率49.5%（45/91）vs.27.8%（30/），P＜0.05]。在对相关因素进行多元回归分析后，发现影响妊娠率的因素为口服避孕药及患者年龄。两组患者中、重度OHSS发生率无统计学差异，OCP组全胚冻存取消移植率（为预防OHSS）显著低于NOCP组[11.4%（14/vs.21.6%（25/），P＜0.05]。

结论:口服避孕药的预治疗可能对PCOS患者拮抗剂方案的临床结局有负面影响。

排卵诱导；避孕药口服；多囊卵巢综合征；促性腺素释放激素拮抗剂

多囊卵巢综合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）是育龄女性最常见的生殖内分泌疾病，发病率10%～15%。PCOS也是导致无排卵性不孕的最常见原因。接受IVF/ICSI助孕进行控制性促排卵（controlledovarianStimulation，COS）的PCOS患者，是卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）的高危人群。随着GnRH拮抗剂的广泛应用，越来越多的研究表明，与传统GnRH激动剂长方案相比，拮抗剂方案可降低PCOS患者发生中重度OHSS的风险、而且注射Gn的总量及时间均较少，使PCOS患者IVF/ICSI治疗更安全方便，同时亦得到了满意的临床结局。由于PCOS患者月经周期不规律，经常表现为月经稀发或闭经，进入周期前常采用口服避孕药（oralcontraceptivepill，OCP）调整周期，有利于医生和患者有计划地安排启动Gn的时间。最近的荟萃分析表明，在行GnRH拮抗剂/rFSH（重组FSH）促排卵的卵巢功能正常或低反应的患者中口服避孕药的预治疗对治疗结局（持续妊娠率）有不利影响，但目前尚无有关PCOS（卵巢高反应）患者的此方面数据及结论。本研究采用前瞻性队列研究方法，通过对是否口服避孕药预治疗的接受拮抗剂方案进行IVF的PCOS患者的临床结局的比较，探讨口服避孕药预治疗对PCOS患者的利弊，以期对临床工作有所帮助和指导。

资料与方法

一、资料来源

自年6月1日至年12月31医院生殖中心采用GnRH拮抗剂固定方案进行IVF/ICSI助孕的PCOS患者为观察对象。按进入促排卵周期前是否应用口服避孕药（oralcontraceptivepill，OCP）撤退出血分为未口服OCP组（NOCP组），口服OCP组（OCP组）。纳入标准:（1）依据年鹿特丹标准诊断PCOS；（2）年龄小于38岁；（3）采用GnRH拮抗剂固定方案进行IVF/ICSI助孕。

排除标准：（1）有明确影响胚胎着床的其他因素，如输卵管积水、子宫畸形及宫腔粘连史等；（2）染色体异常需行胚胎植入前遗传学诊断（preimplantationgenediagnosis，PGD）患者。

共例患者入组，其中NOCP组例患者（周期，其中14例患者进入周期前口服孕激素），OCP组例患者（周期）。

二、方法

拮抗剂固定方案：自然月经或孕激素撤退出血（口服孕激素制剂共10d）第2天或口服短效避孕药（每天一次，共21d）后出血第2天通过阴道B超及血清促卵泡生长激素（folliclestimulatinghormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizinghormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、孕激素（progesterone，P）检查以评估卵巢基础状态，并于月经/撤退出血第2天开始应用Gn促排卵，～U/d，Gn包括重组FSH（瑞士，MerckSerono，注射用重组人促卵泡激素；或荷兰，Organon，重组促卵泡素β注射液）、HMG（中国，丽珠制药，人绝经期促性腺激素）。在Gn应用4～5d后阴道B超监测卵泡生长情况，并检测血清LH、E2、P水平，根据卵泡生长情况及血激素水平调整Gn用量。月经第6～7天（Gn应用第5～6天）行阴道B超检查，并开始应用拮抗剂（瑞士，MerckSerono，注射用醋酸西曲瑞克），当3个卵泡达到或超过17mm时，当晚皮下注射hCGμg（瑞士，MerckSerono，重组人绒毛膜促性腺激素）。拮抗剂注射至hCG注射日（包括hCG注射日）。

rhCG注射后36～38h行经阴道B超引导下取卵术。黄体支持方案为自取卵日起予注射黄体酮60mg/d（中国，丽珠制药，注射用黄体酮）或黄体酮凝胶90mg/d（瑞士，MerckSerono，Crinone8%vaggel）。取卵术后3d或5d，行胚胎移植术。评价指标：胚胎移植术后14d及21d分别进行血hCG检查，妊娠者移植术后28～30d行阴道B超检查，可探及宫内妊娠囊或临床明确诊断宫外孕者为临床妊娠，宫内孕活胎持续至孕10周者为持续妊娠。可利用胚胎为受精第3天胚胎卵裂球数4～8个，分级为2级及以上的胚胎，优质胚胎为胚胎卵裂球数6～8个，分级为2级及以上的胚胎。

三、统计学分析

采用SPSS13.0软件进行统计学分析。计量资料表示为均数±标准差（x±s），采用t检验进行组间比较。计数资料采用率表示，采用χ2检验进行组间比较。相关性分析采用Logistic回归分析。

结果

一、两组患者一般资料比较

两组患者年龄、不孕时间、不孕类型、基础血清FSH及睾酮（Testerone，T）水平分别比较，差异均无统计学意义。NOCP组体质量指数（BMI）、基础血清LH水平均显著低于OCP组（P＜0.05），见表1。两组进周期当月月经第2天血清LH水平无统计学差异，见表2。

二、两组患者治疗及妊娠结局比较

两组患者促超排卵用药、卵子及胚胎发育情况比较：两组患者Gn应用时间、Gn总用量（包括FSH及HMG）均无统计学差异。NOCP组获卵数显著高于OCP组（P＝0.），两组第二次减数分裂中期（MII）卵母细胞数比例、采取ICSI受精方式比例、胚胎2PN率无统计学差异（P＞0.05）。但NOCP组可移植胚胎数及优质胚胎数均高于OCP组（P＜0.05），见表2。

两组患者取消移植（全胚冻存）情况比较：OCP组预防OHSS取消移植发生率为11.4%（14/），显著低于NOCP组[21.6%（25/），P＝0.]，见表2。

两组患者临床结局比较：两组患者移植胚胎数无统计学差异，NOCP组临床妊娠率、胚胎种植率及持续妊娠率均显著高于OCP组（P＜0.05），NOCP组患者活产率显著高于OCP组。对上述因素进行多因素回归分析后，显示可能影响妊娠率的因素为口服避孕药（P＝0.，OR值为2.）及患者年龄（P＝0.，OR值为1.），而BMI及基础LH水平对妊娠率没有影响（P＞0.05）。NOCP组中、重度OHSS发生率为5.2%（6/），OCP组4.1%（5/），两组比较差异无统计学意义（P＝0.），见表3。

讨论

本文为前瞻性队列研究，通过对是否接受口服避孕药进行预治疗的PCOS患者在接受GnRH拮抗剂固定方案进行IVF/ICSI的临床结局的比较，发现未用口服避孕药组（NOCP组）患者获卵数及可利用胚胎数、优质胚胎数均显著高于OCP组，而且NOCP组临床妊娠率、胚胎种植率及持续妊娠率、活产率均显著高于OCP组，从而说明口服避孕药对应用拮抗剂方案的PCOS患者的临床结局有不利影响，与年发表的对同样情况下的卵巢功能正常和低反应的患者的Meta分析结果一致。由此推测，口服避孕药对应用拮抗剂方案的所有患者可能均有负面影响。口服避孕药预治疗影响拮抗剂方案的临床结局的机制目前并不清楚，理论上推测是由于口服短效避孕药中的孕激素影响了子宫内膜容受性，而且服用OCP后，内源性LH水平较低，可能影响卵母细胞质量及子宫内膜容受性。Meta分析中还发现OCP预治疗者Gn的用量更多，Gn应用时间更长，但本研究并未出现此结果，可能与PCOS患者本身所需总量就很低有关，所以两组相比无统计学差异。

本研究PCOS患者均采用GnRH拮抗剂固定方案，在Gn的选择上并非局限于重组FSH，而是或多或少添加了hMG或重组LH。Meta分析作者引用的文献的研究中Gn均全部应用重组FSH，无LH，作者提出是否促排卵中添加LH或hMG可改善OCP带来的不利影响还不清楚。而通过本研究的观察发现这并没有改善OCP组患者的临床结局，说明OCP带来的负面影响可能并不能简单地通过添加LH来弥补。

本研究中，OCP组BMI水平及基础LH水平稍高于NOCP组，但基础T水平两组并无显著差异，且在经过服用OCP预治疗后，月经第2天LH水平均无统计学差异，反映了OCP组患者PCOS的内分泌异常（LH升高）虽稍严重，但经OCP预治疗后已纠正，两组促排卵前的LH水平一致。OCP组预防OHSS周期取消率显著低于NOCP组，说明OCP不仅能调整周期、改善基础激素水平，而且能在拮抗剂方案中减少OHSS的风险。但这些优点并不能改善其妊娠结局，反而有明显的不利影响，更说明这种负面影响主要来源于应用OCP，而非稍严重PCOS本身。另外，多因素回归分析结果亦显示，口服避孕药及年龄是影响妊娠结局的重要因素，而两组间基线不一致的BMI和基础LH水平对结局并无影响，进一步说明口服避孕药的预治疗对PCOS患者的拮抗剂方案有不利影响。当然还需进行更多样本的随机对照研究才能有更充足的证据证明OCP对PCOS患者拮抗剂方案的利弊。

本研究中未用OCP组OHSS风险稍高，但通过全胚冻存取消新鲜移植后两组中、重度OHSS发生率均较低且两组无统计学差异，可见无论是否采用OCP预治疗，GnRH拮抗剂方案对于PCOS患者都是较安全的治疗方案。

欧美国家的生殖中心在拮抗剂方案时应用OCP预治疗是为了调整周期避开周末取卵，因目前的共识是OCP预治疗降低持续妊娠率，所以各中心都已不采用此方案，而是寻求其他措施尽量避开周末取卵。最近的随机对照研究显示雌激素的预治疗可调整启动Gn的时间避开周末取卵而不降低妊娠率。在国内虽不存在需避开周末取卵的这个问题，但对于闭经的PCOS患者，不用激素类的药物调整周期就无法启动Gn，而雌激素的预治疗是不能帮助PCOS患者调整周期的。孕激素撤退出血后启动Gn是对PCOS患者的一个常用的预治疗，而且现有的研究发现孕激素预治疗对拮抗剂方案没有影响，本文NOCP组亦包括了一部分利用孕激素撤退出血而启动周期的患者。还需更多的研究进一步证实。另外，因为OCP确实对PCOS患者有调整周期、降低LH和雄激素水平、减少OHSS风险等优点，所以对部分PCOS患者（闭经）仍应该用OCP预治疗，但为避免OCP中孕激素的负面影响，是否可在OCP停药时间更长后（大于6d）再起始Gn来减少负面影响呢？有待进一步研究。

综上所述，OCP预治疗对采用GnRH拮抗剂方案的PCOS患者的治疗结局有不利影响。应根据PCOS患者的情况个体化治疗。月经周期正常或稀发的PCOS患者，可等待自然月经周期；对于闭经的患者，目前的研究还不能提供临床指导，可考虑采用孕激素撤退出血，但是否孕激素撤退出血比OCP预治疗能获得更佳的临床结局以及激素类药物预治疗的时间的长度是否对临床结局有影响等尚无定论。所以，需要进一步的研究来确定可靠而有效的性激素预治疗来规划PCOS患者的拮抗剂周期，在发挥拮抗剂方案的优势之外又不影响成功率。

参考文献（略）

作者及单位：杨硕陈新娜李蓉王海燕王颖李红真

医院妇产科生殖医学中心

欢迎投稿到小编邮箱：yiyoukj