摘要女性低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)是下丘脑或垂体病变导致卵巢功能低下的一类疾病。雌孕激素替代治疗可促进和维持女性第二性征发育及人工月经周期。对于有生育要求的患者,补充促性腺激素释放激素或促性腺激素可诱导患者卵泡发育、排卵,甚至妊娠。本文主要讨论女性HH患者的诱导排卵治疗进展。
关键词：低促性腺激素性性腺功能减退症,女性,诱导排卵
Abstract：Hypogonadotropichypogonadism(HH)inwomenischaracterizedbyfailureofovarianfunctionsecondarytodeficientgonadotropinsecretion,resultingfromeitherahypothalamicorpituitarydefect.Estrogen-progestintherapycaninduceandmaintainsecondarysexcharacteristicandartificialmenstrualcycle.Ifthepatientrequiresfertility,ovulationandevenpregnancycanbeinducedeitherwithexogenousgonadotropinsorwithpulsatilegonadotropinreleasinghormonetherapy.Inthepresentarticle,differentovulationinductiontherapiesoffemaleHHwerereviewed.
Keywords：Hypogonadotropichypogonadism;FemaleOvulationinduction
低促性腺激素性性腺功能减退症(Hypogonadotropichypogonadism,HH)是一种由于先天遗传或后天获得性因素引起下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)或垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平降低,进而导致性腺功能低下的一类疾病,主要表现为完全或部分缺失的第二性征,性腺功能减退,闭经,不孕不育等。先天性HH又称为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathichypogonadotropichypogonadism,IHH),目前研究多认为其真正的致病原因与基因突变有关。IHH根据有无嗅觉障碍分为Kallmann综合征(有嗅觉障碍)和嗅觉正常的IHH(normosmicidiopathichypogonadotropichypogonadism,nIHH),总发病率约为1/～10/,男女比例约5：1[1]。而由于女性自身固有的生理周期,使得对女性HH的治疗较男性有所不同。
女性HH的治疗主要包括:(1)促进和维持第二性征发育:外源性雌、孕激素替代可用来促进青春期前女性的第二性征发育。首先应用小剂量雌激素促进乳房发育、诱导子宫体积增大及子宫内膜增生,之后加用孕激素序贯治疗形成人工周期。除了促进和维持女性第二性征,雌孕激素治疗对于增加患者骨密度也有益处[2]。(2)诱导排卵:若患者有生育要求,则需诱导排卵,包括GnRH脉冲输注和外源性注射促性腺激素(LH、FSH)两种治疗方案。女性月经周期的每一个时段性激素分泌的频率及幅度不同,而男性性激素分泌以相对固定的频率与幅度进行,所以女性诱导排卵治疗相较男性的生精治疗有其特殊的地方。本文将就女性HH患者的诱导排卵治疗做一综述。
一、促性腺激素促排卵治疗
人绒毛膜促性腺激素(hCG)和LH具有相似的β亚单位,可与LH受体结合发挥LH样作用；绝经期妇女尿促性腺激素(hMG)是一种由绝经期妇女尿中提取的促性腺激素,含FSH和LH两种生物活性成分(1:1),其中主要由FSH促进卵泡发育。在应用于女性HH诱导排卵时,一般以小剂量hMG起始(37.5IU/d肌注),之后通过超声监测卵泡发育情况调定hMG剂量(75～IU/d)。最理想的状态是仅诱导单个优势卵泡发育,若优势卵泡直径大于18mm,可予hCG(～IU肌注)或重组hCG(rhCG,μg皮下注射)或重组人LH(rhLH,2～IU肌注)促进排卵。排卵后的黄体功能需应用1～2次hCG(0～0IU/3～4d)来维持[3,4]。此种治疗方案6个治疗周期后(生存分析)累计妊娠率可达89%。严重卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)的发生率大概为1%,而多胎妊娠发生率可高达30%[5]。
rhLH、rhFSH是应用基因工程技术人工合成的高纯度促性腺激素制剂,具有特异性强、不良反应较小、不易在体内产生抗体且作用持续时间久等优点。近年来,有学者应用rhFSH促进卵泡发育,但不能刺激卵巢产生足够的雌二醇,同时应用75IUrhLH和IUrhFSH可达到满意的卵泡发育(直径＞18mm),说明LH在卵泡发育过程中同样起到重要作用。研究中应用大剂量hCG诱导排卵后可获得较满意的妊娠结果,但仍然存在多胎妊娠的风险(每个治疗周期可有18%的妊娠率,其中有26%为多胎妊娠),7.9%的患者发生了轻中度的OHSS[6]。在Kaufmann等[7]的研究中,同时应用rhLH(75IU)和rhFSH(75～IU)治疗31例女性HH患者,总共54个治疗周期,有27例(87.1%)患者获得满意卵泡发育,其中20例(74.1%)怀孕,16例(59.3%)成功维持临床妊娠,治疗周期妊娠率37.0%(20/54),多胎妊娠率达43%,有1例患者出现严重的OHSS。Milsom等[8]回顾性分析了新西兰奥克兰市HH患者联合应用rhFSH(50～75IU)和hCG(IU)或rhLH(75IU)的结果,14例女性HH患者中有12例患者至少怀孕1次(86%),治疗周期妊娠率约为43%,多胎妊娠发生率达10%,约10%的治疗周
期因患者发生OHSS而被中止。
二、GnRH脉冲泵治疗
正常女性下丘脑GnRH呈脉冲分泌,作用于垂体产生促性腺激素(LH、FSH),而在月经周期的不同阶段LH、FSH水平是波动的。GnRH脉冲频率影响LH、FSH的分泌方式。GnRH脉冲频率越快(周期小于60min),垂体分泌LH为主；而GnRH脉冲频率越慢(周期大于～min),垂体分泌FSH为主[9]。在早卵泡期,GnRH脉冲频率约为1/～1/90min,FSH分泌占主导,此时雌二醇和抑制素水平均较低；中晚卵泡期GnRH脉冲频率增加至1/60min,使LH分泌增加形成排卵前LH峰促使排卵,而FSH受到升高的雌二醇及抑制素水平的抑制。排卵后,卵巢主要产生孕激素,进而增加下丘脑阿片样物质活性并减缓GnRH脉冲分泌(1/5～1/3h),促进垂体合成FSH,而黄体分泌的雌二醇和抑制素抑制FSH的释放,所以FSH储备量增加。如未受孕,则黄体萎缩,雌二醇、抑制素及孕激素水平下降,对FSH负反馈抑制作用减轻,所储备的FSH释放增加。随着孕激素水平下降,GnRH脉冲频率逐渐加快,于是便进入下一个月经周期[10]。故对下丘脑病变导致的HH患者,应用GnRH脉冲输注治疗最接近生理状态。多项研究证实,GnRH脉冲输注治疗可使女性HH患者成功排卵甚至妊娠,但仅适用于具有一定垂体功能的患者。
年,FDA批准GnRH脉冲输注用于下丘脑性闭经患者诱导排卵治疗,很多学者对此进行了大量研究。理论上女性HH患者应按照月经周期调整脉冲输注的频率和剂量,甚至暂停脉冲输注才能出现月经来潮。在Martin等[11]的研究中,对女性HH患者(包括nIHH、Kallmann综合征及下丘脑性闭经患者)静脉脉冲输注GnRH诱导排卵,GnRH脉冲频率参考正常女性月经周期GnRH生理分泌模式:第1周模拟女性早卵泡期GnRH分泌频率约1/90min,主要促进FSH分泌；第2周增加频率至1/60min,以形成内源性LH峰促排卵,若超声监测优势卵泡消失或患者有明显基础体温下降提示已排卵；排卵后的1周内(第3周)GnRH脉冲频率再次调整为1/90min,类似于正常女性的早黄体期；第4周,脉冲频率调整为1/4h可维持晚黄体期功能,直至月经出现进入下一个周期。应用75ng/kg的脉冲剂量(约3～4μg)GnRH可使患者产生类似于正常女性的雌二醇及孕激素水平,排卵率达95%。对反应不佳的患者,增加脉冲剂量仍可诱导排卵。采用寿命表分析法校正终止治疗或怀孕的情况,结果显示21例患者6个治疗周期累计妊娠率可达94%(正常女性6个月内累计妊娠率约为80%),仅1例出现多胎妊娠。Abel等[12]回顾性分析37例女性IHH患者应用与上述方法相似的GnRH脉冲输注治疗,结果显示在第一个治疗周期排卵率达60%,延长治疗周期或增加脉冲剂量后,总的排卵率可增加至86%。
未完待续
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