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作者：周心宇、杨欣

选自：中华妇产科杂志年8月第53卷第8期

月经是子宫内膜随激素变化而发生周期性脱落的结果，属于正常的子宫出血。由于功能性或器质性的问题，部分妇女的月经频率、规律性等方面会出现异常，而肥胖则是导致月经异常的重要因素。研究显示，月经周期异常的妇女中，肥胖的比例显著高于一般人群，而减轻体质量则可以帮助肥胖妇女恢复正常的月经周期[1]。评价月经是否异常的临床指标有4方面：（1）月经周期频率：月经频发（21d），月经稀发（35d）；（2）月经周期规律性（即近1年的周期之间的变化）：不规律月经（≥7d）；（3）经期长度：闭经（≥6个月无月经），经期延长（7d），经期过短（3d）；（4）经期出血量：月经过多（80ml），月经过少（5ml）。符合以上任意1项即认为存在月经异常[2]。根据年WHO“亚太地区肥胖及其治疗的新定义”[3]，亚洲成年人根据体质指数（bodymassindex，BMI）分为：（1）体质量过低：BMI18.5kg/m2；（2）正常：BMI为18.5~22.9kg/m2；（3）超重：BMI≥23.0kg/m2；（4）肥胖前期：BMI为23.0~24.9kg/m2；（5）Ⅰ度肥胖：BMI为25.0~29.9kg/m2；（6）Ⅱ度肥胖：BMI≥30.0kg/m2。文献报道，因异常子宫出血就诊的患者占妇科门诊量的12.2%[4]。月经异常不仅影响了女性的心理健康，且潜在的激素水平改变对女性的生育能力、子宫内膜癌及多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）的发生也有重要影响。尽管许多研究已经证实，肥胖会造成月经周期的异常，但其机制尚未明确，如何通过干预肥胖帮助女性恢复正常的月经周期和生育能力仍是当前研究的热点。本文综述了近年来肥胖与月经异常关系的相关进展，以期提高临床医师对肥胖相关月经异常的诊治水平。

一、肥胖与月经异常之间的关系

多数研究均发现，异常月经周期的发生率与BMI之间的关系近似“U形”曲线，当BMI为20~25kg/m2时，异常月经周期的发生率最低；当BMI25kg/m2时，随着BMI的增加，异常月经周期的发生率逐渐增高。与BMI显著相关的异常月经周期为月经稀发（周期35d）和不规律月经（近1年的周期之间的变化≥7d）[5]。

脂肪的分布对异常月经周期也有影响，相较于臀型肥胖和仅有高BMI的妇女，腹型肥胖的妇女（腰围≥80cm）更容易有长的月经周期。异常月经周期与腰臀比的关系则是线性的，更高的腰臀比有更高的异常月经周期发生率。以上的研究数据大多数基于欧美女性，在与欧美人群相同的BMI下，亚洲人群往往有更高的体脂率，因此，可能在BMI25kg/m2时就已经产生了肥胖对月经的不良影响。我国在BMI与异常月经周期方面的相关研究较少，Zhang等[6]调查了例就诊于医院的妇女，结果发现，与对照组（BMI24kg/m2）相比，异常月经周期在肥胖组（BMI≥24kg/m2）中的发生率更高，腹型肥胖的妇女更容易出现月经稀发。除了对月经周期，肥胖对月经初潮也有影响。肥胖女性较BMI正常的同龄人往往更早进入青春期并发生月经初潮。相较20世纪60年代，年美国白人女性的初潮年龄平均提前了3.0个月，黑人女性则提前了5.5个月，这被认为一定程度上与美国快速增长的肥胖儿童的比率有关。Ajita和Jiwanjot[7]假设存在启动月经的必要的体质量或体脂率，但未被后续的研究证实。

二、肥胖导致月经异常的机制1.胰岛素抵抗：肥胖最为人们熟知的结果就是导致胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）。

Samara-Boustani等[8]研究了96例青春期肥胖女性的月经周期与胰岛素分泌的关系，发现与没有异常月经周期的肥胖女性相比，有异常月经周期的肥胖女性口服葡萄糖耐量试验后30min的血清胰岛素水平更高。目前认为，肥胖女性的IR和高胰岛素血症主要通过导致高雄激素血症来进一步影响月经周期。但也有研究显示，在无高雄激素血症但有PCOS表现的妇女中，经过校正BMI，异常月经周期仍与IR、高三酰甘油显著正相关[9]。

2.高雄激素血症：高胰岛素血症导致的雄激素过多是青少年女性异常月经周期最常见的原因。研究发现，高胰岛素血症和糖耐量受损可发生在所有BMI水平不同但有高雄激素血症的青少年女性中[10]。

绝经前的女性，约1/2的循环睾酮来自于外周，尤其是脂肪组织中雄烯二酮的转化，其余的部分则来自于卵巢和肾上腺。脂肪组织中有类固醇转化酶，可将雄烯二酮转化为睾酮，位于腹部区域的脂肪在转化过程中的作用更大。

因此，肥胖本身就增加了雄激素的产生，同时，经外周脂肪芳香化产生的雌激素也增多[11]。此外，在肥胖女性中，巨噬细胞降低了脂肪、肌肉、肝脏对胰岛素的敏感性，进而在脂质过载的状态下保护这些器官组织。而垂体中分泌LH的促性腺激素分泌细胞和卵巢中分泌雄激素的卵泡膜细胞是在脂质过载的情况下帮助维持器官胰岛素敏感性的两类细胞。卵巢中卵泡膜细胞分泌的雄激素主要是在LH的刺激下产生的，胰岛素则能够协同LH促进卵巢的雄激素分泌。特异性敲除促性腺激素分泌细胞和卵泡膜细胞中胰岛素受体的试验已经证实，胰岛素在LH和雄激素生成中起关键作用[10]。卵巢的雄激素分泌过多有家族聚集倾向，两个全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy，GWAS）研究发现了THADA、DENND1A、2p16.3.6、LHCGR等多个可能与高雄激素相关的基因位点[10]。

除了影响垂体-卵巢轴外，胰岛素还有以下作用：（1）增加肾上腺对促肾上腺皮质激素的反应性，进一步促进雄激素分泌；（2）加强hCG介导的卵泡发育阻断作用，导致垂体对促性腺激素释放激素（GnRH）高反应性等[11]。

3.GnRH-LH轴的改变：正常月经周期是在下丘脑-垂体-卵巢轴的规律运转下产生的。在卵泡期主要通过增高FSH水平而募集、选择优势卵泡。排卵前，LH水平达到峰值，促使初级卵母细胞减数分裂为次级卵母细胞，卵泡黄素化产生少量孕酮，最终导致排卵。在正常女性，GnRH的脉冲频率在整个月经周期中呈现先逐渐增快，排卵前后达到顶峰，排卵后迅速降低的趋势。GnRH的高频脉冲导致LH的优先分泌，而低频脉冲则导致FSH的分泌。因而LH脉冲频率在早卵泡期较缓慢，为1次/90min~1次/60min。研究显示，青春期的肥胖女性较对照组有更快的LH脉冲频率，且更快的LH脉冲频率与异常月经周期相关。有高雄激素血症的PCOS患者早卵泡期的LH脉冲频率维持在1次/60min[12]。排卵后GnRH脉冲频率的减慢主要是通过孕酮的负反馈，黄体期增加的孕酮水平能够减缓GnRH的脉冲频率，进而使得LH产生减少，FSH产生增多，促进下一次月经周期的卵泡发育。绝大多数肥胖女性的快速LH脉冲频率导致GnRH对孕激素负反馈作用的反应性降低，血清LH/FSH比值增加，最终导致卵泡发育不良和无排卵，从而导致异常月经周期[13]。

此外，LH刺激卵泡膜细胞产生类固醇，FSH则负责促进颗粒细胞将雄激素芳香化为雌二醇，相对增加的LH使卵泡膜细胞合成更多的雄激素，并限制了芳香化为雌二醇的过程，因而血清雄激素水平增加，更进一步促进了LH脉冲频率的维持，从而形成了恶性循环，卵巢产生更多的雄激素[13]。PCOS患者的LH脉冲频率减慢和对孕酮的低敏感性可通过抗雄激素治疗重新恢复[10]。

动物实验已经印证了上述理论，给予高热量饮食的猴和注射睾酮的猴都观察到早卵泡期窦卵泡数量增加，卵泡直径却下降了50%以上，黄体期的孕酮水平则更低，而同时给予高热量饮食和注射睾酮的猴情况则更为严重[12]。但也有研究认为，肥胖女性LH脉冲幅度的峰值下降导致了无排卵的发生，加之部分研究并未发现BMI与LH脉冲频率之间的关系，故认为，肥胖对LH的影响发生在垂体水平而不是下丘脑水平[12]。

4.瘦素抵抗：脂肪组织是1种分泌器官

瘦素（leptin）则是1种脂肪来源的激素，其水平随着脂肪含量而升高，帮助调节能量的摄入和支出。瘦素水平在月经周期中有波动，黄体期的瘦素水平高于卵泡期，月经周期中雌激素的变化可能对循环中瘦素的水平起到重要的作用。瘦素也存在着脉冲式的释放，在肥胖的妇女中，瘦素水平升高，脉冲释放峰值也升高[14]。

瘦素通过结合特异性的瘦素受体（ObR）而发挥作用，其中ObR的短同分异构体（ObRa）帮助瘦素分子穿过血脑屏障，长同分异构体（ObRb）则介导了瘦素的下游信号传导，ObRb在下丘脑大量表达，是神经内分泌的重要调节位点。肥胖女性由于存在ObRb和ObRa的损害及下游分子通路中信号分子的损害，会造成瘦素抵抗，可能促进了异常月经周期的发生[14]。

三、肥胖相关异常月经周期的不良后果1.肥胖与生殖健康：肥胖导致的激素变化不仅体现为月经周期的异常，更严重的后果是潜在的生殖健康损害。

肥胖导致了无排卵和生育能力不足，也使得辅助生殖技术的结局更差，并增加了流产的风险。1项包含对夫妻的队列研究显示，女性BMI与生育能力低下（妊娠时间12个月）呈剂量依赖性正相关关系，相对危险度为1.32[15]。

另有研究报道，肥胖女性的不孕率增高3倍，BMI越高受孕年龄越大[16]。经过校正BMI，异常月经周期与不孕率仍正相关，有月经稀发或不规律月经者发生不孕或流产的相对危险度是正常月经者的2倍以上，提示异常月经周期本身也会损害生育能力。肥胖导致的生殖健康损害与高胰岛素血症、LH/FSH比值增加、黄体中期孕酮水平低下密切相关[17]。

2.肥胖与子宫内膜癌：在所有的女性生殖系统恶性肿瘤中，子宫内膜癌与肥胖的关系最为突出。

若不考虑实际的绝经年龄，以45岁作为育龄期与绝经期的界限，发现45岁之前，BMI35kg/m2的女性子宫内膜癌的发生率（56%）远高于正常BMI者（4%）；45岁之后的发生率则分别为40%和15%。故认为，45岁之前的子宫内膜癌与肥胖的关系更为密切。中心型肥胖的女性患子宫内膜癌的风险比周围型肥胖者更高。由于子宫内膜癌的发生公认与雌激素过多、过久的作用以及缺乏孕激素保护相关，故容易理解，肥胖女性由于雄激素水平高，经外周脂肪芳香化产生的雌激素也增多，且由于无排卵，丧失了孕激素对子宫内膜的保护作用，因而更容易患子宫内膜癌。此外，肥胖女性所存在的其他内分泌异常，包括高胰岛素血症、低胰岛素样生长因子结合蛋白1、低性激素结合球蛋白、高雄激素血症、黄体期低孕酮水平均是子宫内膜癌的危险因素[18]。

3.肥胖与PCOS：PCOS的3大表现为高雄激素血症、月经不规律和多囊卵巢。在美国，80%~90%的PCOS患者肥胖或超重，高于一般人群（65%），其中50%~70%的PCOS患者有IR。PCOS造成了美国6%~8%的育龄期妇女不孕[11-12]。然而，肥胖与PCOS相关的分子机制目前尚未明确，肥胖与PCOS的因果关系仍有争论。大多数研究结果认为，肥胖与PCOS是相互促进的关系。

目前，多数研究针对的是肥胖导致的PCOS，该理论的支持者认为，肥胖相关的IR和持续的高胰岛素血症促进了PCOS的发生、发展，因此，至少在PCOS患者的亚组中，该综合征可以被认为是肥胖相关的疾病。研究认为，PCOS的诊断应该用高胰岛素血症性高雄激素血症替代，因为卵巢的多囊表现并不是诊断PCOS的必要条件，且PCOS的高雄激素大多是由肥胖导致的[10]。此外，肥胖会加剧PCOS的临床症状，进一步加重PCOS所带来的生殖和代谢问题。目前认为，除高雄激素血症外，LH脉冲频率增加，GnRH对孕激素负反馈的敏感性下降，胰岛素敏感性下降都是PCOS患者重

要的内分泌特点，这些内分泌机制参与了PCOS的发生[11]。支持PCOS导致肥胖的研究表明，青春期有月经稀发和高雄激素血症的女性更易在24岁时发生肥胖（40kg/m2），这可能表明PCOS与肥胖存在时间上的关联[11]。韩国的1项研究纳入了例妇女，其中例为BMI25kg/m2的非肥胖妇女，该研究比较了合并PCOS和高雄激素血症的患者与仅有PCOS的患者的代谢情况，结果表明，非肥胖的PCOS且有高雄激素血症患者的代谢综合征发生率更高，提示有高雄激素血症的PCOS患者在不肥胖时即存在导致肥胖的激素改变[19]。

四、肥胖相关异常月经周期的治疗

目前，针对肥胖相关异常月经周期的治疗主要集中在减轻体质量和治疗IR两方面。

肥胖相关的月经周期异常妇女的一线治疗就是生活方式干预，通过增强运动、节制饮食、减轻体质量，可以降低多毛和月经周期异常的发生率。生活方式干预对青少年比成年人更有效果，提示早期实施干预会更有效[10]。

但有IR和高雄激素血症的肥胖女性更难通过生活方式干预减重，此时最好联合胰岛素敏感化治疗，二甲双胍是1种有效的疗法。二甲双胍能够降低雄激素水平，改善IR。在1项前瞻性研究中，45例有稀发排卵或无排卵的PCOS患者随机服用二甲双胍或安慰剂，只有服用二甲双胍的IR患者改善了月经，且不受BMI校正的影响，提示干预IR本身能够帮助恢复正常的月经周期[20]。

我国对生活干预和二甲双胍治疗肥胖相关的异常月经周期也有相关报道。蔡婕[21]报道，将41例超重和肥胖女性随机分为两组，一组采用饮食控制、加强运动、行为疗法综合治疗，另一组在生活干预的基础上加用二甲双胍，结果减重≤5%者有21%改善了月经，减重5%者有63%改善了月经，其中不孕的38例有7例实现了妊娠，加用二甲双胍显著提高了肥胖和PCOS患者月经改善的比例。

另1项研究比较了例术前BMI40kg/m2的肥胖女性在实施减肥手术（包括Roux-in-Y胃旁路手术、胃束带、袖状胃减容术等）术前和术后的变化，发现减肥手术后第1年BMI由（48.2±8.3）kg/m2下降为（37.4±7.5）kg/m2，异常月经周期的发生率下降了12%，PCOS的发生率下降了15%。另有研究报道，减肥手术后70%~80%的肥胖女性恢复了正常的月经周期[22]。

但有研究表明，许多PCOS患者通过减轻体质量恢复了正常的排卵和月经周期，但却未能恢复正常的生育功能，其中的机制有待进一步探索[12]。

“综上，肥胖与异常月经周期的关系密切。肥胖造成女性IR、高胰岛素血症、高雄激素血症、LH脉冲频率加快、LH/FSH比值增高、高瘦素血症，进而影响女性的月经周期，并造成生殖健康受损、子宫内膜癌发病率增高等不良后果。肥胖女性通过生活方式干预或减肥手术减重可以帮助月经周期恢复正常。1项研究调查了澳大利亚18~45岁有生育意愿的男性和女性对影响生育的因素的了解状况，结果表明，其中59%知晓女性肥胖会影响生育[23]。中国虽然缺少相关调查，但就临床观察而言，多数妇女并不知晓肥胖会降低生能力。在青少年和育龄期妇女中普及肥胖对月经、生育的不良影响会帮助肥胖女性更加自发地通过控制体质量达到生殖健康。

参考文献：略

本文编辑：沈平虎

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