北京手足癣医院地址 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/210309/8728699.html

卡尔曼综合征（KallmannSyndrome,KS）是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。是一种具有临床及遗传异质性的疾病。KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。年5月11日，《关于公布第一批罕见病目录的通知》公布，卡尔曼综合征名列其中。

什么是卡尔曼中综合征呢？

是一种先天性疾病。由于下丘脑的促性腺激素释放激素的合成、分泌或作用障碍所引起的体内性激素合成不足，进而导致的青春期不发育疾病。这种情况在男性中比女性更为常见。总体上，该病发病率为1-10/,,男女比例为5:1。其中，伴有嗅觉减退或完全消失的低促性腺激素性性腺功能减退症，称为卡尔曼综合征。年，由美国遗传学家FranzJosefKallmann首次发现，并以其名字命名。

一般来说，卡尔曼综合征患者多是在青春期的性发育异常，才开始就诊。实际上很多男性患者在婴幼儿时期就已经有一些隐睾，小阴茎，如果不加以干预，患者成年后可能还伴有骨密度低，肌肉量少，小睾丸，勃起障碍，性欲低下以及不育等表型。而女性患者可能会有闭经（也有月经正常的女性患者），伴有或者不伴有乳房发育不良。少数患者会有肾发育不良，听力受损，唇裂或腭裂，牙齿发育异常等表型。

表1：卡尔曼综合征的主要表型，参考自MalaCards

卡尔曼综合征的病因是什么，为什么还会合并嗅觉问题？

低促性腺激素性性腺功能减退症是一种遗传性疾病。目前已发现至少35种可导致该病的基因突变，但仍有将近一半患者，目前尚未能发现明确基因变异。基因变异可大致分为参与促性腺激素释放激素（GnRH）神经元发育和迁移，以及参与促性腺激素释放激素合成和分泌两大类。

早在年，西班牙医生AurelianoMaestredeSanJuan就已经注意到嗅觉缺失和性腺功能减退的联系。

“远亲不如近邻”。原来，在胚胎发育时，掌管性发育的GnRH神经细胞和主司嗅觉功能的嗅神经细胞既是“邻居”，也是“童年的伙伴”，它们俩互相影响，结伴同行。由于基因的突变，导致贪玩的二位都没有回到各自家中。正常情况下，起源于筛状板的GnRH神经元前体在犁鼻神经和嗅觉轴突的引导下遵循复杂的迁移路线最终到达下丘脑并发挥作用。嗅球和嗅束发育障碍，会导致GnRH神经元不能正常迁移到下丘脑，GnRH合成、分泌缺陷，进一步导致垂体分泌的黄体生成素和卵泡刺激素不足。这两种激素可以促进男性分泌睾酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，发挥重要生理作用。

图1：GnRH神经元的迁移过程

图2：男性下丘脑-垂体-性腺轴，下丘脑分泌的GnRH作用于垂体前叶，诱导促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睾酮，促进睾酮生成和精子发生

卡尔曼综合征的遗传方式流行病学研究表明，卡尔曼综合征男性发病率约为八千分之一，女性发病率是男性的五分之一，约为四万分之一。卡尔曼综合征的临床表型和遗传方式多样，在OMIM数据库中，有18个词条记载着不同型的卡尔曼综合征。遗传方式包括：常染色体隐性遗传，常染色体显性遗传，伴X染色体隐性遗传，发病年龄分布于儿童期和成年期。目前大多数报道的卡尔曼综合征多是散发病例，但也有家族性发病的报道。目前已知的卡尔曼综合征的致病基因包括：X连锁隐性遗传的KAL1（Xp22.32），常染色体隐性遗传的FGFR1（8p12），FGF8（10q25-q26），CHD7（8q12.2），SOX10（22q13.1），以及常染色体隐性遗传的PROKR2（20p12.3）和PROK2（3p21.1）。当然，目前还有一些怀疑与卡尔曼综合征相关的基因，比如SEMA3A，但是需要更多的研究证据来证明它和卡尔曼综合征之间的关联。

卡尔曼综合征的临床表现包括哪些？

卡尔曼综合征的核心表现包括性腺功能减退和嗅觉障碍。大多数患者因无青春发育就诊。当女性超过13岁，男性超过14岁仍无第二性征发育，可视为青春发育延迟，应同时