本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》,37(4):-

DOI：10./j.fk040108

黄珈.黄体期促排卵的利弊分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，,37(4):-.

作者：黄珈

基金项目：国家重点研发计划（YFC）

作者单位：医院生殖医学中心，广东广州

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黄体期促排卵是近年来开始尝试的全新促排卵方案。它不同于传统的卵泡期促排卵，促排卵过程中高水平孕酮是其特征。年Rombauts等首次报道在黄体期使用重组卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）后获得了卵母细胞。随后有研究报道，恶性肿瘤患者化疗前行紧急生育力保存时，在月经周期的不同时期随机开始促排卵治疗，黄体期获得的未成熟卵母细胞可在体外成熟并受精分裂；无论是卵泡期还是黄体期得到的每一个卵母细胞都有获得妊娠的机会。近年来，我国学者首先开创和推广了非肿瘤患者黄体期促排卵的临床应用，取得了一定临床效果，使许多患者受益。

1黄体期促排卵的原理：孕激素在下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴中的调节作用

年Baerwald等提出，正常月经周期中存在2～3个卵泡募集波，卵泡的发生、发育是一个独立于月经周期的连续过程。卵泡发育至2～5mm时，在促性腺激素的作用下可继续生长发育，并进入下一个月经周期的卵泡期，这个过程称为周期募集。此后卵泡的发育依赖于促性腺激素，若促性腺激素水平低下，卵泡将发生闭锁。通常启动于卵泡早期的卵泡募集波伴有优势卵泡的发育，从而发生排卵；而在黄体期开始的卵泡募集波则是无排卵性的。Baerwald等认为，排卵后的FSH峰可募集卵泡，但黄体期高雌、孕激素水平对垂体的负反馈作用，使FSH分泌受到抑制，导致卵泡闭锁。提高黄体期FSH水平，可使卵泡解除闭锁，出现卵泡募集并继续发育成熟，这使得黄体期促排卵在临床实践中得以应用。早期窦卵泡的颗粒细胞仅有FSH受体，在卵泡后期颗粒细胞出现黄体生成素（luteinizinghormone，LH）受体，且受体数量逐渐增多。排卵前LH与颗粒细胞上的LH受体或人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）受体结合，使卵母细胞恢复减数分裂，卵子开始成熟。直径11mm的卵泡由于缺乏LH受体，因此不受扳机时hCG注射的影响。年Kucuk等报道了首个依据卵巢周期新理念使患者获得临床妊娠的黄体期促排卵案例。动物实验中观察到，当黄体期的雌、孕激素共同作用时，雌激素诱导孕激素受体上调，会大大增强孕酮的负反馈作用——这是孕激素的负反馈作用；在雌激素作用24h后添加孕激素，孕激素则会加快LH峰的出现——这是孕激素的辅助性正反馈作用；但在高孕激素维持一定作用时间的背景下，雌激素的正反馈作用会被抑制，从而无法诱发LH峰——这是孕激素的抗正反馈作用。通过对恒河猴和羊等动物模型的研究发现，雌激素诱发LH峰的正反馈效应是在垂体水平作用的；孕激素抑制雌激素诱发LH峰的正反馈作用位点位于下丘脑，可能通过调控以下丘脑弓状核为主的相关核团，调控促性腺激素释放激素（GnRH）神经元活动，发挥抗正反馈作用。但对具体机制及其神经内分泌通路仍了解尚少，还需进一步深入探索。黄体期高水平孕激素及卵泡早期开始给予孕激素均可降低GnRH脉冲性释放的频率，降低LH水平，有效地阻断雌激素诱发的正反馈。这个作用与孕激素给药的时间和剂量、雌激素水平以及下丘脑的功能状态有关。孕激素给药的时间应在低雌激素水平基础上，否则当血中雌激素达到高水平时给予孕激素会产生促进正反馈作用。孕激素给药的剂量理论上要达到抑制排卵的剂量：甲羟孕酮（medroxyprogesteroneacetate，MPA）10mg/d，地屈孕酮＞30mg/d。Dong等研究发现，MPA4mg/d可有效阻断LH峰。近年来，根据孕激素对LH的调节机制，一种新的控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation，COS）方案——高孕激素状态下促排卵方案，从早卵泡期开始使用外源性孕激素，同时联合促性腺激素进行促排卵，已成功地应用于临床，能够有效控制早发性LH峰，并获得有发育潜能的卵子及胚胎。

2黄体期促排卵方案特点及孕激素种类

2.1黄体期卵泡刺激方案（LPS）黄体期促排卵是指自然周期或者微刺激周期方案患者，在优势卵泡成熟取卵或者自然排出后，卵巢内如果还有直径＜8mm的小卵泡，可以继续使用促排卵药物，促进小卵泡的发育直到成熟并取卵。在临床实践中，Lin等观察到将人绝经期促性腺激素（humanmenopausalgonadotropin，hMG）和来曲唑（letrozole，LE）联合使用能提高黄体期促排卵过程中卵泡对hMG的敏感性，减少促排卵时间，但其中的具体机制目前尚不清楚。可能因为来曲唑通过特异性抑制芳香化酶的活性，阻碍雄激素向雌激素转化；雄激素促进卵泡的募集和早期发育，通过放大FSH的作用直接促进卵泡发育和雌激素的合成。这种黄体期促排卵的方案能有效地抑制LH峰，极少发生中重度卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS），在获卵数和形成的有效胚胎数上与传统的短方案相比差异均无统计学意义。

2.2双刺激方案（doublestimulation/duo-stimulation）与卵巢功能正常的患者相比，黄体期促排卵更多地被用于卵巢功能减退的患者。Kuang等提出的“上海方案”（也叫做“doublestimulationinthesamemenstrualcycle”）在1个月经周期内可在卵泡期和黄体期2次促排取卵，在有限的促排卵周期内提高卵子输出率，为这类患者争取宝贵的时间，从而获得更多有发育潜能的胚胎。

2.3卵泡期高孕激素状态下卵巢刺激（progestinprimedovarianstimulation，PPOS）方案在前期黄体期促排卵方案应用的基础上，年Kuang等在一项随机对照试验研究中首次提出了PPOS方案：即从月经第3天起联合使用MPA和hMG促排卵，根据卵泡的发育情况和激素水平调整促性腺激素用量，在主导卵泡成熟后注射短效促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophine-releasinghormoneagonist，GnRH-a）0.1mg或者联合使用hCGU诱发排卵，34～36h后取卵。在此之后，国内外学者关于PPOS的研究及报道越来越多。MPA、地屈孕酮、天然孕激素均可用于PPOS方案中。应用天然孕激素，会影响血清孕酮水平的测定，漏诊过早黄素化情况。应用MPA则不会干扰血清内源性孕酮水平的检测，易于监控早发性LH峰；与天然孕激素相比用量少，价格便宜。但MPA有弱的雄激素样作用，是否影响卵母细胞质量尚不清楚，需要冷冻移植后进一步出生随访观察。

3黄体期促排卵的优势

3.1有效抑制LH峰黄体期卵泡刺激方案被证明能有效地抑制LH峰并能获得有发育潜能的胚胎。应用PPOS方案对早发LH峰的抑制同样有效。Kuang等的研究显示，使用hMG+MPA促排卵后所用的促排卵药物剂量和时间都较短方案组高，优质胚胎数稍高于短方案组（4.3枚vs.3.7枚），但二者差异无统计学意义（P=0.09）；种植率、妊娠率、流产率和新生儿出生体重的比较也均无差异，无出生缺陷的情况发生。但PPOS方案促排过程中的LH一直处于低水平，故使用GnRH-a联合hCGU扳机在垂体反应不良的患者中能提高获卵率。随后的多项研究也表明，与微刺激方案相比，PPOS方案能够更好地抑制早发LH峰，避免提前排卵，降低周期取消率，提高优质胚胎率；但多数研究都显示二者的妊娠结局差异无统计学意义。PPOS方案在有效控制早发性LH峰方面优于传统拮抗剂方案，并不影响卵母细胞和胚胎的质量。

Kuang等在最初的PPOS方案中使用了MPA10mg/d用于抑制早发LH峰，Dong等的RCT研究显示4mg/d的MPA也足以抑制早发LH峰，且获得有发育潜能的胚胎。在一系列的研究证实PPOS是一种可行的方案后，Zhu等在此基础上观察到其他成分的孕激素类药物如安琪坦、地屈孕酮都能联合hMG促排卵，达到同样理想的效果。口服给药可减少患者注射痛苦，减轻经济负担，增加患者卵巢对促排卵药物的敏感性。通过调整外源性孕激素，PPOS方案对LH水平抑制程度明显轻于激动剂长方案，在减少促性腺激素剂量和用药时间方面可能优于传统激动剂长方案。

3.2降低卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）风险PPOS方案同样适用于多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）的患者。Yun等的前瞻性研究报道，在PCOS患者中使用MPA+hMG方案所获得的成熟卵子数及冷冻移植后的持续妊娠率都与对照的短方案组差异无统计学意义。PCOS患者作为OHSS的高风险人群，使用PPOS方案的OHSS发生率较短方案组更低，但差异无统计学意义（P=0.）。Zhu等的回顾性研究中也观察到安琪坦+hMG方案对PCOS患者同样也能获得有发育潜能的胚胎并得到良好的妊娠结局，其OHSS的发生率也较对照组短方案稍低（P=0.）。

PPOS方案联合GnRH-a扳机，利用GnRH-a诱发内源性LH峰及其半衰期明显低于hCG的优势降低OHSS发生率，同时获取更多成熟的卵母细胞，结合全胚冷冻策略，对全面降低OHSS发生率非常有利。实施全胚冷冻、择期解冻胚胎移植的策略可以避免促排卵过程中超生理水平的激素对内膜的影响，有利于改善妊娠及围产期结局。PCOS患者冷冻胚移植的临床结局优于鲜胚移植周期。

3.3改善获卵数高龄/卵巢储备功能低下（diminishedovarianreserve，DOR）患者因卵巢储备功能低下而使得每一个卵子倍显珍贵。这些患者经过卵泡期促排后，联合黄体期促排卵取卵，能增加有限时间内的获卵数及可利用胚胎，增加患者生育的可能性，改善其不良助孕结局。张楚等在对卵巢功能减退患者的一项自身对照研究中也观察到，黄体期促排卵是一种有效且高效的促排卵方案，能使这些患者在短期内的获卵数增加，从而增加妊娠机会。Ubaldi等的回顾性研究显示，在卵巢低储备的患者中应用双刺激方案，其黄体期促排中获得的囊胚整倍体率跟卵泡期促排获得的囊胚整倍体率相当。双刺激方案能在短时间内累积更多的可利用胚胎，在冻融周期获得较满意的临床结局，是低卵泡输出率患者有效的补充治疗方式。

另外，针对卵泡期促排方案中未获卵的患者，在随后的黄体期中进行促排卵，部分患者因此获得可利用胚胎移植并妊娠，对她们是极大的精神鼓舞和心理安慰。体外受精常规促排过程中卵泡发育不均时，在优势卵泡排出后继续黄体期促排卵可获得理想的获卵数和优质胚胎数，是一种安全可行、值得期待的挽救方案。

3.4黄体期促排卵的有效性尽管黄体期促排卵能获得优质胚胎及较好的妊娠结局，但其安全性仍是大家