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《NeurologyIndia》杂志年5-6月双月刊刊载[68(Supplement):S2-S6.]德国汉诺威InternationalNeuroscienceInstitute的GiordanoM,和FahlbuschR.《神经外科医生的内分泌学基础。EndocrinologyEssentialsforNeurosurgeons.》(doi:10./-..)。

神经内分泌学知识在神经外科中至关重要。事实上，现在神经外科医生的作用不应该降低到表现在对鞍区和鞍旁区域进行手术，而也应该参与到垂体疾病的诊断，除此之外，还应该确定可选择的治疗方案，决定理想的围手术期护理和长期管理。

神经外科医生利用内分泌学知识的最好例子之一是在库欣病(CD)，且该病完全依赖于诊断和手术结果。在80%的患者中，该综合征是ACTH依赖性的，而其他原因如肾上腺腺瘤则不常见。因此，对诊断性试验的准确认识是鉴别诊断和手术指征的基础。此外，“治愈”的定义也纯粹基于内分泌的标准:缓解后，高复发率需要对患者进行长期的随访，并进行适当的检查。这篇文章是基于日常经验和频繁面对的跨学科合作的内分泌问题，自早期垂体激素的测定开始。

历史评论（Historicalremarks）

神经外科的先驱，如HarveyCushing，在临床基础上对狗进行垂体切除术（hypophysectomy）以确定内分泌缺乏，对神经内分泌学领域做出了巨大贡献。在垂体瘤手术时代的初期，神经外科医生正在建立这个区域的入路。经颅入路是在上世纪初根据VictorHorsley爵士(Sir)、CharlesFrazer(和WalterE.Dandy)的经验而引入的。在同一时期，第一例经鼻入路被HermannSchloffer描述成鼻子的完全脱位。年，Cushing完善了这一途径，采用了经蝶窦入路，结合了许多方法，如唇下切口（sublabialincision），鼻中隔旁剥离（paraseptaldissection）和鼻镜（nasalspecula）的使用。有意思的是要指出，主要是为了有更好的可视化的结果，Cushing自己放弃了这一入路而选择了经颅入路，随后是那个时期的神经外科界。当然，最伟大的成就之一是年他对“库欣病”的尸检相关定义。多亏了他的一个学生NormanDott，这一理论在上世纪中叶被重新引入。正如JulesHardy在他的关于经蝶入路的发表的文章中所述，垂体手术的游戏改变者之一是六十年代外科引入的显微镜，从此能开展“选择性腺瘤切除术”。尽管他当时无法通过内分泌学数据记录他所看到的。

Hardy的老师GerardGuiot是第一个将肢端肥大症的手术失败定义为生长激素水平仍然升高的的神经外科医生。近年来，由于内镜的引入，垂体手术有了极大的改善，引导了经蝶窦技术的第二次复兴。神经导航、术中MRI等新技术进一步提高了入路的切除率和安全性。

内分泌学和医疗卓越的集中化

德国内分泌学会(DeutscheGesellschaftfürEndokrinologie)用这句话定义了自己:“内分泌学处理内分泌器官和功能的基础研究,临床、和其他应用领域,而且处理内分泌信号传感器,通过内分泌、旁分泌和自分泌机制的作用。”在这种情况下，神经外科医生应该处理这个复杂的系统，以提高他的诊断和治疗技能。卓越中心的概念是指向某一特定群体的病人提供的医疗质量。这些结构被发现是有用的，特别是对复杂的病变，如垂体腺瘤，其中由专家组成的多学科团队参与的手术和药物治疗。正如“垂体学会”在最近发表的一篇文章中所述，目标应包括肿瘤的早期诊断、治疗策略的规划、外科和/或药物治疗以消除激素分泌超量、预防肿瘤复发和护理急性和迟发性并发症。

垂体腺受累的病变

神经外科病理中垂体受累的主要原因是鞍区病变，可为原发性、转移性、炎性或外伤性。根据笔者的个人经验，最常见的肿瘤是腺瘤、颅咽管瘤、脑膜瘤和各种各样囊性病变，如rathke裂囊肿或空蝶鞍综合征，在某些情况下需要激素替代。更罕见的病变是转移瘤和视丘-下丘脑胶质瘤。

创伤性脑损伤也可导致下丘脑-垂体轴功能障碍(31/例)，其间接机制为颅内压升高或直接压迫垂体腺/垂体柄触发。应该考虑的是，中度脑损伤后的儿童在一年前无法检测到迟发性激素的缺陷。

垂体腺瘤是垂体疾病最常见的类型，占所有颅内肿块的15%。在许多情况下，它们仍然没有被诊断出来(尸检系列中25%的频率)，或者，另一方面，作为偶然发现被诊断(偶发瘤)。它们通常根据激素产生的能力进行分类。按照频率的顺序，我们可以区分如下:无功能、泌乳素瘤、GH腺瘤、分泌ACTH的腺瘤和罕见的TSH腺瘤，前两种实体是最常见的。激素分泌可以与最常见的PRL/GH组合共同产生腺瘤。根据肿瘤的类型和大小，症状可能有很大差异:激素分泌超量或缺乏综合症和/或肿块占位效应(通常是无功能性病变)引起的神经表现，如视觉缺陷和颅内压升高。

激素检查

内分泌学是从采血开始的。手术前总有时间抽血采样和进行激素检查。

如果临床怀疑和/或发现鞍区占位性病变，评估垂体功能是诊断垂体分泌不足或分泌超量的基础。时间应该定在禁食状态下的早上(8点)。

血清基础激素评估包括:

?促皮质轴:上午8点血清皮质醇水平可能足以用于诊断目的。如果此时水平低于80-nmol/L，则应怀疑肾上腺功能不全。在许多情况下，需要进行进一步的功能性测试。术后第一天应该测试血清皮质醇:重要的是确认病人在手术过程中没有用过地塞米松，以排除假阳性的结果。

?促甲状腺素轴:基础促甲状腺素(TSH)和游离甲状腺素(fT4)水平。

?促性腺激素轴:促黄体激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)不恰当的低水平,同时伴有睾酮低水平，可以检测继发性性腺功能减退。在女性中，促性腺激素水平低和雌二醇水平低，表明继发性性腺功能减退。

?生长激素轴：生长激素缺乏(GH)通常不在成年人的临床上表现，但应该可以通过测量激素水平证实。然而，生长激素（GH）的分泌是脉动性的，单次评估是不够的。对胰岛素样生长因子1(IGF-1)的评估也是必要的，但在生长激素缺乏的情况下，其水平可以正常:由于这些原因，功能性测试是必要的。重要的是考虑到IGF-1的年龄依赖性和长的滞空时间（longhangtime）:至少在手术后2个月需要检测IGF-1。

?泌乳素(PRL):重要的是需要在15分钟的时间采血，以避免压力引起的检测值的升高。在没有怀孕的情况下，泌乳素水平升高超过ng/ml，常被诊断为泌乳素瘤。如果垂体病变伴有低于μg/L的异常泌乳素水平，可以怀疑是轻度激素分泌的泌乳素瘤。PRL的中度升高(正常值的2-3倍)可能是由于蝶鞍的无功能性病变导致垂体柄受压，从而失去对泌乳素释放的抑制，即所谓的“垂体柄效应”。连同基础激素血清水平，功能测试是检测垂体病理的基础。

?胰岛素-低血糖试验(IHT)是检测下丘脑-垂体肾上腺皮质轴功能的关键。该试验的原理是，对低血糖的正常反应是ACTH和生长激素(GH)的释放，它们可以抵消低血糖。生长激素和促肾上腺皮质激素缺乏的患者对低血糖没有激素反应。静脉注射胰岛素，剂量为0.15IU/kg体重，在给药前立即测量皮质醇血清水平，每隔30分钟注射2小时。以nmol/L水平为阈值的皮质醇绝对峰值是重要的诊断值。本试验也用于研究生长激素的分泌:低于3μg/L的峰值是生长激素缺乏的有力证据。另外，GHRH(生长激素-释放激素)-精氨酸试验可用于确定生长激素分泌不足。

?ACTH试验可排除继发性肾上腺功能不全。静脉注射ACTH，在第0时刻(甚至给药前15分钟)和间隔30分钟后测定血清皮质醇水平。在继发性肾上腺功能不全中，由于肾上腺部分萎缩，Synacthen(34肽促皮质素）引起的皮质醇升高应该较低，这提供了HPA轴完整的间接证据。长期随访研究表明，ACTH对排除继发性肾上腺皮质功能不全具有很高的预测价值。

?口服葡萄糖耐量试验(OGTT):在健康个体中，口服葡萄糖给药可以抑制血清GH水平，但在肢端肥大症中这一机制失效。口服葡萄糖后GH抑制的标准已经随着更为敏感技术的应用而发展。患者有升高的或边缘的血清IGF-1水平,肢端肥大症的诊断可以通过有记录的高血糖症后生长激素缺乏抑制到1μg/L被证实.

?血清应该正确地储存在4℃最多28h或-25℃可有较长时间,以避免降解。

药物治疗

对于鞍区肿瘤，特别是垂体腺瘤患者，有不同的治疗选择:等待-观察、药物治疗、手术和放疗。当然，可以应用这些模式的组合。显然，这一策略取决于激素分泌的类型和肿瘤的肿块占位效应。

药物治疗包括:

●激素替代(氢化可的松、左旋-甲状腺素、雌激素/睾酮)

●抗增殖性药物。

对受泌乳素瘤影响的患者，了解其自然史是很重要的。事实上，已发表的研究表明，绝大多数泌乳素微腺瘤(最大直径10毫米)患者的肿瘤大小没有增加。这一事实表明，大多数小的泌乳素腺瘤仍处于微腺瘤阶段。因此，在某些情况下，观察是足够的。因此，可以观察到泌乳素微腺瘤患者，泌乳素仅轻度升高，垂体功能正常，无妊娠欲望。在其他情况下，需要进行治疗。药物治疗通常是治疗的选择，但在保险公司不会支付持续治疗的高昂费用的国家除外。泌乳素细胞受到下丘脑的多巴胺能作用的抑制，因此多巴胺激动剂抑制泌乳素的分泌。溴隐亭、卡麦角林、诺果宁是泌乳素瘤内科治疗中最常用的药物，反应率高。大的接受治疗的患者研究系列显示70-%的PRL水平正常化，80-90%的肿瘤缩小，60-%的月经排卵恢复。药物治疗的缺点是副作用(直立性低血压、恶心)和在许多情况下缺乏杀瘤作用。对于这类患者，治疗应持续终生，以避免PRL水平升高和肿瘤的生长。如果患者对药物治疗没有反应/不耐受，(垂体性卒中时)视力迅速恶化，以及不想终身接受药物治疗，则应考虑手术。在我们的个人研究系列中，术前PRL水平、肿瘤大小和肿瘤扩展影响经蝶手术后的正常化率。放射治疗很少需要，只保留针对药物或手术治疗无效的侵袭性肿瘤。基础泌乳素水平低于25μg/L，根据文献认为达到生化缓解。PRL值与溢乳中断和正常月经周期相关。需要指出的是，在随访时没有增加的轻度高泌乳素血症，在影像学上也没有残留肿瘤，可能是由“垂体柄效应”引起的，并不一定总是具有病理意义。需要说明的是，PRL值轻度升高的患者也可能是怀孕了。

分泌生长激素的腺瘤是一类具有明显临床表现的病变，可引起肢端肥大症和巨人症。生长激素具有合成代谢和致糖尿病的作用，对患者有重要的，有时甚至是毁灭性的影响:软组织肿胀，四肢增大，巨舌症，多汗症和代谢紊乱。患者可能会出现危及生命的状况，如心脏和呼吸功能障碍，从而缩短预期寿命。由于药物治疗效果有限，首选的治疗方法是经蝶窦入路手术。在我们的个人研究系列中，血清GH水平10μg/L的微腺瘤的缓解率最高。药物治疗是为有严重手术危险因素的患者保留的:包括(第一代的[奥曲肽和兰瑞肽]和第二代的[帕瑞肽]生长抑素类似物，其对生长激素的分泌和生长激素细胞的增殖有负面影响。培维索孟（Pegvisomant），是生长激素受体拮抗剂，减少产生主要导致肢端肥大症症状的IGF-1。缓解标准为OGTT检测时GH血清水平2.5μg/L和GH1μg/L。

对罕见的分泌促甲状腺激腺瘤，手术治疗是治疗选项，术前使用奥曲肽可使甲状腺激素正常化，如果促甲状腺素（TSH）持续升高，可在术后联合放疗。

库欣病

库欣病需要与其他垂体病变分开分析。如上所述，库欣病的鉴别诊断和手术适应证是基于动态内分泌检测。对皮质醇增多症缓解的定义并不一致，且仍未完全理解其病理生理学，可能是文献中的结果不总是令人满意的原因:观察到的缓解率在42-%之间，复发率在3-63.2%之间。库欣病的临床症状可以很明显或几乎不存在。因此，动态内分泌功能检测具有重要的意义。

在给予2mg地塞米松(抑制试验)12小时前，早晨基础皮质醇水平高于2μg/dl可能提示库欣综合征的诊断。使用8-32mg地塞米松后，皮质醇水平被抑制至初始值的50%，可以诊断垂体起源。显然，必须通过完整的基础激素筛查(PRL、TSH、ACTH、FT3、FT4、LH、FSH、雌二醇/睾酮)和使用注射ACTH的皮质醇兴奋试验(注射后30和60分钟测量基础皮质醇)来评估垂体前叶的功能。

在影像学研究方面，磁共振成像(MRI)的薄层序列是识别微腺瘤的基础。报告的常规的T1加权敏感性为50-60%。另一种有用的方式是动态MRI和对比增强容积插值、屏气检查(CE-VIBE)。这些序列比标准T1序列具有更高的敏感性，但在一些研究中也具有更高的假阳性率。

如果诊断仍未确定，可以进行岩下窦采血，测量ACTH和局部皮质醇血浆水平，以排除肾上腺来源的皮质醇增多症、异位或副肿瘤性（paraneoplastic）分泌ACTH。然而，这种检查很少被使用，对其在鉴别肿瘤偏侧优势(lateralization)方面的价值还存在争议。

关于海绵窦综合征（CS）的治疗，必须提到的是，只有在使用酮康唑出现非常严重的代谢变化的情况下，才有必要术前治疗以改善患者的临床状况。术后，在术后24小时早期确定基础皮质醇水平(避免术中给予地塞米松，如果皮质醇水平低则开始替代治疗)。术后一周及三个月反复进行动态内分泌功能测试，以确认病情缓解，并检测可能出现的新的内分泌缺乏。如果2mg地塞米松（DEXA）治疗后基础皮质醇水平低于2μg/dl，则患者被定义为“”内分泌缓解”。

电解质和液体紊乱的围手术期管理

抗利尿激素(ADH)在下丘脑合成，并沿着神经垂体的轴突运输，在那里它被释放到位于小管细胞基底部的特定V2受体上，容许水进行重吸收。垂体手术后，这种机制的改变是导致液体电解质紊乱的主要原因。中枢性尿崩症(CDI)的特征是由于抗利尿激素(ADH)缺乏和多饮导致大量稀释尿排出(多尿)。其诊断标准为:2小时的尿量2.5ml/kg/h，尿渗透压mosm/kg，血浆渗透压mosm/kg。

区分术后短暂性中枢性尿崩（CDI）和永久性CDI是非常重要的。短暂性CDI在已发表的文献和个人研究系列中很常见，占患者的20-40%，但永久性CDI少见(在个人研究系列中占2-4%)。短暂性多尿后，可能出现少尿期，最终再次多尿，即所谓的双相或三相模式。这种少尿的原因是垂体后叶加压素的释放，是由大细胞神经元（magnocellularneurones）缓慢变性造成的。根据我们的经验，经典的三相模式只在1.1%的患者中出现。双相或单纯低钠血症更常见。多尿和低/高钠血症可能需要危及生命（life-treating），因此，神经外科医生的处理是应在术后早期观察患者。

术后第一天，短暂性多尿是非常常见的(占三分之一的病例)。应谨慎使用去氨加压素治疗，以免引起低钠血症。术后第7天患病率下降到6%。去氨加压素的使用通常是暂时的(总体为一到三次)，通常在术后第二天以后开始使用。永久性尿崩症在我们的经验中很少见，大约1%的患者在三个月后接受治疗，0.3%在一年后才接受治疗。

术后第3天至第7天是低钠血症的高峰。少数病人会出现头痛、恶心和呕吐的症状。治疗包括限制饮水或口服钠补充剂。在这种治疗没有反应的严重情况下，可以输注含有10%NaCl的高渗盐水。

脑肿瘤和内分泌学:治疗的副作用

神经外科医生在日常工作中应该考虑到，对脑瘤的辅助治疗，即使与鞍区无关，也会有包括内分泌紊乱在内的副作用。这些例子说明了对垂体功能及其检测的了解对每个神经外科医生来说是多么重要。

?使用长春新碱（Vincristine）化疗可导致抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH):它对下丘脑一垂体轴的神经毒性作用会影响抗利尿激素分泌

?放疗治疗中线肿瘤,尤其在儿童,有辐射诱发垂体激素功能障碍如GH缺乏,TSH缺乏,ACTH缺乏和性腺机能减退

?长期使用地塞米松治疗脑水肿，可能导致库兴氏综合征,肾上腺抑制,骨质疏松症和免疫抑制。