北京痤疮医院医师 http://baidianfeng.39.net/a_yqyy/210111/8578725.html试管婴儿流程的每一个阶段都需要特定的药物治疗，而前者的成功是后一阶段的必要前提。本文通过对治疗各阶段的概述以及目前正在研究的最新观点，更新既往的知识。一、垂体抑制下丘脑以搏动的方式释放GnRH，从而开始排卵过程。这种脉冲性释放导致垂体前叶分泌LH和FSH，然后作用于卵巢。促黄体生成素刺激卵泡膜细胞产生雄烯二酮，然后转化为雌二醇。在月经周期的卵泡期结束时，当达到临界水平的雌二醇时，由雌激素产生的对LH的负反馈被关闭，开始对LH的释放产生正反馈，从而导致“LH激增”，开始排卵。1.促性腺激素释放激素（GnRH）类似物促排的一个关键部分涉及联合用药，以防止过早LH达峰黄体化。通常是在黄体期每天给予GnRH激动剂进行垂体脱敏，或用GnRH拮抗剂立即抑制垂体LH释放。这两种方法都能有效防止过早黄体生成，同时提供类似的妊娠和新鲜周期LBR。不过，拮抗剂的优点是促性腺激素刺激持续时间较短，发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险较低。此外，除了OHSS发生率显著降低外，GnRH拮抗剂的应用还有一个额外的好处，那就是用GnRH激动剂而不是hCG诱导最终卵母细胞成熟，这进一步降低并实际上消除了OHSS的风险。GnRH激动剂触发后剧烈的黄体溶解与黄体期缺陷相关，这是由于垂体脱敏伴中枢性LH缺乏或GnRH激动剂对黄体类固醇生成的直接影响。早期随机对照试验报告，在GnRH拮抗剂周期中，当GnRH激动剂用于触发最终排卵时，临床结果较差，早期妊娠丢失率较高。在这些令人失望的结果之后，在新鲜胚胎移植通过实施改良的黄体支持或通过应用“全冷冻”策略并在随后的冷冻/解冻周期中移植胚胎最终改善了上述问题。最近的随机对照试验包括名妇女，比较了促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂方案的累积LBR。根据本研究的结果，尽管GnRH激动剂组获得了更多的卵母细胞（10.1vs8.4），但两组的累积活产率相似。GnRH拮抗剂组的妊娠活产等待时间明显缩短。因此，可以说GnRH拮抗剂与GnRH激动剂方案在新鲜和累积的活产率方面一样有效，其优点是对患者更友好和更安全。2.新的垂体抑制方案最初专注于避孕的研究表明，孕酮可以阻止黄体生成素激增和随后的排卵。事实上，在猴子身上进行的实验已经证明，在周期开始时给予孕激素（左炔诺孕酮）可以防止LH激增的发生，而这种抑制通过停止孕激素是完全可逆的。此外，在过去十年中，出现了新的OS方案，例如在癌症患者紧急保留生育能力的情况下，从周期的黄体期开始服用促性腺激素。最近，这些策略也应用于不孕症患者。卵母细胞的能力似乎没有受到损害，而卵泡期和黄体期刺激的非整倍体率相似。鉴于黄体期的内源性黄体酮足以阻断LH激增，并且不会损害卵母细胞或胚胎冷冻保存后的周期中的卵母细胞能力，那么，一个关键的问题是，具有口服给药和潜在的成本降低优势的外源性黄体酮是否可以取代卵泡期的激动剂或拮抗剂作为降调药物。国内报道了用孕激素引发的OS进行的第一次随机对照试验：在卵泡期（月经第3天起）刺激中将醋酸甲羟孕酮（MPA，10mg/日）添加到促性腺激素（AFC计数高于20或基础FSH（7–10IU/L）稍高的患者使用IU/天的起始剂量，而所有其他患者使用IU/天。）中，这是一种不干扰内源性孕酮的孕激素。研究人员发现，尽管MPA刺激持续时间明显延长，促性腺激素的总剂量较高，但两组成熟卵母细胞的数量和主要生殖结局无显著差异。其他研究者也报道了同样的结果，显示孕激素诱导的OS周期中的妊娠率相当。然而，考虑到最近关于MPA使用的一些不一致的报道，需要谨慎。特别是，在卵母细胞捐献者身上进行的一项大型试验发现，MPA组卵母细胞受者的妊娠率更差。二、卵巢刺激体外受精历史上的一个里程碑是无可辩驳的OS的引入，与第一次未经刺激的体外受精周期后非常低的成功率相比，OS的引入导致了妊娠率的显著增加。OS是在给予外源性促性腺激素后诱导多卵泡发育。这导致卵泡期促卵泡激素（FSH）窗口延长，并将FSH水平维持在阈值以上，从而允许多卵泡而不是单卵泡发育。虽然IVF最初是为治疗输卵管疾病的夫妇而开发的，但目前，IVF被用于各种原因的不孕，包括男性和原因不明的不孕、卵巢储备低的患者、子宫内膜异位症和排卵障碍。在严重的男性因素不孕的情况下，可以应用ICSI。1.OS的目的OS的主要目的是增加卵泡的数量，从而增加回收卵母细胞的数量和可用胚胎的数量，从而能够选择最优质的胚胎进行移植。最好在取卵后移植一个（或在某些情况下多个）胚胎，并且可以冷冻补充胚胎以增加将来怀孕的机会，而无需重复胚胎移植。2.促性腺激素尽管世界上第一个试管婴儿是在没有外源性刺激的自然周期中进行体外受精后出生的，但很快OS就成为了临床IVF的标准。在这方面，外源性促性腺激素是OS的主要组成部分。通过外源性给予促性腺激素制剂来刺激卵巢功能的概念几十年来一直是研究者的兴趣所在。20世纪50年代的临床实验证明，人类垂体中的提取物可以用来刺激性腺功能。随后，从绝经后妇女的尿液中提取促性腺激素（含有LH和FSH）的实验导致了人类更年期促性腺激素（hMG）制剂的发展。使用外源性促性腺激素，结合其他制剂、不同的起始日和剂量，已经开发出许多不同的OS方案。目前的产品可以皮下注射，肌肉注射，笔注射装置使患者容易自我管理。应用最广泛的促性腺激素是高纯度（hp）hMG和重组FSH（rFSH），两者表现出类似的妊娠和活产率（LBR），rFSH可能诱导更多的卵母细胞。2.1尿促性腺激素目前，有三种不同类型的尿源性促性腺激素可用：尿FSH、hMG和hphMG。人类更年期促性腺激素是最新开发的尿促性腺激素，是FSH、LH和人绒毛膜促性腺激素（hCG）的混合物（具有类似LH的特性），从绝经后妇女的尿液中收集、提取和纯化。常规制剂含有1:1的FSH和LH的比例。最近开发的尿促性腺激素是hphMG，与其他尿促性腺激素相比，它含有更高浓度的hCG和更低剂量的LH。较高的hCG浓度提供了卵母细胞发育所需的大部分LH活性。少量的随机对照试验比较不同的尿促性腺激素，无法证明LBR有任何显著差异。最新的欧洲人类生殖内分泌学会指南表明，同等建议使用rFSH和hphMG用于OS。2.2重组激素尽管最初的制备过程并不纯净，但纯化技术促进了含有少量污染性非活性蛋白质的分子的发展。近年来，除了纯化的尿液产品外，重组DNA技术允许大规模生产人rFSH和重组LH，技术发展提高了批次间的一致性。2.2.1促卵泡素α和促卵泡素β促卵泡素α和促卵泡素β是用重组技术开发的第一种促性腺激素。它们都是在中国仓鼠卵巢细胞系中产生的，并且它们都具有与内源性人FSH相同的氨基酸序列。半衰期约为24小时，因此需要每日给药。主要的突破是通过预充笔更容易给药，纯度高，并且没有批次间的差异。尽管α-促卵泡素和β-促卵泡素之间存在一些差异，但先前的研究表明，两种制剂在疗效和安全性方面没有显著差异。最近一项比较rFSH和hphMG的大型荟萃分析表明，不同类型刺激药物之间具有相似的生物潜能，建议临床医生应根据方便性、可用性、成本和患者偏好来决定促性腺激素的类型。2.2.2重组促黄体生成素在rFSH的初步研究之后，重组LH主要被开发用于治疗促性腺激素功能减退症，即由于GnRH缺乏导致卵巢功能缺乏或降低，从而导致FSH和LH的血清水平不足。随后的研究调查了LH在接受IVF/ICSI的妇女中的作用，这是因为在OS方案中LH可能受到深度抑制。到目前为止，已经发表了一些随机试验和荟萃分析。多数研究和系统评价表明，卵巢反应欠佳的或高龄患者可能从添加LH中获益。2.2.3绒促卵泡素α在二十世纪末，通过重组技术将促卵泡激素分子中hCGβ亚单位的羧基末端臂融合，产生了长效FSH（Corifolitropinalfa，绒促卵泡素α）。由于其药代动力学特性，corifullitropinalfa可以作为一种持续的卵泡刺激剂发挥作用，其药效特性与rFSH相似，但能够启动和维持多个卵泡7天的生长。在卵巢反应正常患者的大型随机试验表明，与每日rFSH相比，Corifullitropinalfa可能有相当的妊娠率，同时回收的卵母细胞数量可能会增加。对于反应差的患者，除了可以选择每日注射rFSH或hMG，Corifullitropinalfa似乎可以是一种替代方案。2.2.4FollitropinDeltaFollitropinDelta是一种来源于人胚胎细胞的rFSH，最近被引入OS。与先前开发的促性腺激素相比的主要区别在于，第一次的促性腺激素剂量与患者的卵巢储备和体重有关。尽管卵巢储备参数在临床实践中用于调整刺激药物剂量和OS中的降调方案，但在所有促性腺激素中，除FollitropinDelta外，实际剂量取决于临床医生的判断。FollitropinDelta预先定义了促卵泡素增量给药方法，并考虑了AMH的血清水平和体重因素。个体化给药方案的有效性和安全性得到了验证。试验证明个体化FollitropinDelta与传统促卵泡素α相比，在妊娠率方面并不差，而个体化更具针对性的反应和更高的安全性。三、IVF/ICSI卵巢刺激方法的改进1.温和卵巢刺激国际辅助生殖温和方法学会（IMAR）引入了“温和刺激”一词，目的是收集较少的卵母细胞。温和刺激体外受精（MS-IVF）已被公认为是一种更安全、更便宜、对患者友好的体外受精选择。支持MS-IVF成功的基本概念是，由于温和的刺激，只有更健康的卵泡和更有能力的卵子才被鼓励发育。对正常/高反应人群进行的几项随机对照试验发现，MS-IVF的优质胚胎/囊胚比例有上升趋势。越来越多的实验室证据支持MS-IVF创造了一个与正常月经周期一致的生理环境并优化子宫内膜容受性。同时，因其节省成本和避免不必要的高刺激性药物而在治疗低应答者方面获得了广泛的接受。结合三苯氧胺或芳香化酶抑制剂的MS-IVF在雌激素敏感恶性肿瘤的治疗中也有使用。2.口服化合物（抗雌激素和芳香化酶抑制剂）在MS-IVF过程中，不同的激素刺激可以增加卵泡的募集并协调随后的窦状卵泡生长。克罗米芬（CC）是一种选择性雌激素受体调节剂，主要通过与下丘脑中的雌激素受体竞争，刺激FSH的自然分泌而起作用。CC有两种异构体，在下丘脑水平上对雌二醇受体起拮抗作用，抑制负反馈和正反馈，卵巢刺激和排卵抑制：enclomifene和zuclomifene。Enclomifene的半衰期很短，为24小时，可能作为雌激素拮抗剂影响下丘脑激素水平。zuclomifene半衰期更长，为3-5天，作为一种雌激素激动剂，它可能对垂体水平产生微弱影响，导致垂体对GnRH的敏感性增加。CC口服给药，通常从自发月经或孕激素诱导月经开始后的第3-7天开始。每天50毫克，连续5天。CC的有效剂量范围为50-毫克/天，超过毫克/天的剂量未经FDA批准。来曲唑（LTZ）是一种芳香化酶抑制剂，可减少对垂体的负反馈，增加内源性FSH分泌。来曲唑最早用于绝经后乳腺癌妇女，以抑制雌激素的产生。LTZ通过竞争性结合到芳香化酶细胞色素P亚单位的血红素来抑制芳香化酶，从而阻断雄激素转化为雌激素，随后增加卵巢内雄激素。来曲唑的半衰期为48小时，剂量为1-5毫克/天时，可充分抑制芳香化酶活性。这种疗法在替代注射且昂贵的FSH方面的益处可能是降低治疗成本，而不影响妊娠结局。研究比较了温和OS和正常或高刺激方案的结局。在其中一个最大的试验中，名卵巢储备减少的患者随机分为轻度刺激组（月经第2-6天毫克CC，周期5天开始每天IU的rFSH，周期8天开始使用GnRH拮抗剂）或长GnRH激动剂方案（每天-IU的rFSH）。温和刺激导致卵泡期明显缩短，外源性促性腺激素的消耗量降低，与长期方案相比，雌二醇峰值水平降低。两组临床妊娠率（CPR）没有显著差异（15.2%和15.7%）。关于LTZ补充，研究分析了预后不良人群中三种不同的刺激策略：第一组使用IU的促性腺激素，第二组使用IU的促性腺激素，第三组使用IU的促性腺激素与来曲唑5mg/天联合进行前5天的刺激，结果相似。系统回顾和荟萃分析，在预期不良反应的妇女中，CC刺激和标准OS相比，活产和临床妊娠相当，CC组的FSH消耗量显著减少。LTZ和标准OS相比，在回收卵母细胞的数量和FSH消耗的显著减少方面没有差异。然而，在正常反应人群中，CC组与OS组相比，OHSS的风险降低，同时促性腺激素的消耗量减少，但CC组中回收的卵母细胞数量显著减少。关于治疗的安全性，有研究报告LTZ组的心脏异常发生率高于对照组。最近的数据表明来曲唑在不明原因不孕妇女中的疗效和安全性至少与克罗米芬相当，没有观察到胎儿畸形数量的差异。3.改良自然周期尽管使用高剂量的促性腺激素对许多患者是有效的，但对于卵巢储备量低和/或高龄妇女来说，这可能不是有效的。对于预后不良的患者，最常见的获取卵母细胞的方法是使用高剂量的促性腺激素。然而，随机对照试验和回顾性研究已经评估了高剂量FSH的有效性，结果表明，以非常高的成本为代价，几乎没有益处。随机对照试验中，名连续患者被随机分为管理自然周期或小剂量短方案（月经周期第1天起每天两次服用0.05mg布舍瑞林，月经周期第3天起每天IU纯化FSH。刺激的第7天开始监测卵泡E2水平，并根据患者的个体反应调整pFSH的剂量）；两组每个周期的妊娠率都很低且相似：自然周期组为6.1%，传统刺激组为6.9%。但自然周期植入率高于小剂量短方案。回顾性研究证明在卵巢储备减少的妇女中，自然周期和标准OS的临床妊娠率相当。4.预处理策略虽然OS的主要概念是在卵泡早期（月经后2-3天）开始使用促性腺激素，在拮抗剂方案中，或在长激动剂方案下调后2周开始使用促性腺激素，但多年来临床医生在OS前采用了几种预处理方法。使用这些方法的基本原理主要是便于计划治疗（允许在特定的一天提取卵母细胞和胚胎移植），或同步卵泡队列。四个主要的预处理策略：联合口服避孕药，分离孕激素，分离雌激素和GnRH拮抗剂。4.1联合口服避孕药联合口服避孕药（COCP）最初是在年开发的，其概念是在孕酮的作用下，排卵受到抑制。COCPs的主要作用是防止排卵。通过抑制垂体分泌LH，孕激素化合物抑制排卵，而雌激素制剂抑制FSH分泌从而阻止卵泡发育。此外，雌激素还能稳定子宫内膜，从而防止突破性出血，并增强孕激素的作用。然而，口服天然黄体酮是相对无效的。第一种合成孕激素的研制经历了很长一段时间，直到年，FDA才批准了第一种COCP。人工合成的孕激素口服小剂量产生可靠的效果。孕激素是根据其结构进行经典分类的，并且就其药代动力学参数而言存在广泛的个体间和化合物间变异性。雌二醇是最有效的天然雌激素，是卵巢产生的主要雌激素。但口服时活性较低。年，增加活性的炔雌醇的发现是口服避孕药历史上的一个转折点。炔雌醇是一种非常有效的雌激素，存在于大多数COCP中。戊酸雌二醇是一种酯化形式的雌二醇，口服时具有显著的效力。炔雌醇和雌二醇一样，经历肝旁路和肠肝循环。口服炔雌醇在胃和上肠迅速被吸收（通常在第一个小时内吸收90%，但可能需要2小时）；血药浓度峰值通常在1-2小时内达到，但可能需要6小时；炔雌醇的生物利用度范围为25-65%，半衰期为6-27小时。在IVF的COS的情况下，使用COCP产生的垂体抑制旨在提供更均匀的卵泡发育，以及防止自发性LH激增。然而，COCP预处理的缺点包括卵泡生长较慢，雌二醇水平较低，刺激时间较长，rFSH消耗量较高。在分析体外受精中COCP预处理的效果时，必须同时考虑GnRH激动剂和拮抗剂的方案。激动剂方案，证实降调前间隔缩短，OS持续时间缩短，促性腺激素消耗减少，妊娠率无显著差异。拮抗剂方案中，由于OS取决于月经的发生，COCPs被提倡作为一种计划IVF周期的手段。然而，关于这种方法对妊娠结局影响的证据还远未达成共识。研究报道，在有和无COCP预处理的患者中，妊娠没有显著差异。然而，在COCP预处理组中观察到更长的刺激持续时间和更高的促性腺激素消耗量。最近的一项荟萃分析得出结论，在接受OS治疗的妇女中，COCP预处理在拮抗剂方案中导致较低的OPR和LBR。比较接受拮抗剂方案和长激动剂方案的患者的COCP预处理，结论是这两种方案在临床结果方面相当。对不良反应者的效果，拮抗剂方案加COCP预处理，与拮抗剂方案或激动剂方案一样有效，并缩短了卵泡成熟时间和减少了rFSH的消耗。研究与高剂量（0.03毫克炔雌醇和3毫克屈螺酮）COCPs和对照组相比，低剂量（0.02毫克炔雌醇和3毫克屈螺酮）COCPs与FSH恢复更快相关，回收的卵母细胞和妊娠情况相似，并得出结论，低剂量COCPs可用于安排接受拮抗剂方案的患者的周期启动。COCP预处理对多囊卵巢综合征患者的影响，PCOS患者COCP预处理的无益处，甚至较低的妊娠率。COCP预处理对FET前子宫内膜准备的影响，尽管在接受COCP治疗前的患者中观察到子宫内膜变薄，但在妊娠结局方面没有发现差异。COCP预处理对早期妊娠丢失的可能影响一直是一个争论的问题。虽然有些人报告对流产率没有影响，但也有发现COCP预处理组的流产率较高。系统性综述中得出结论，与未进行预处理的拮抗剂周期相比，COCP拮抗剂周期中的妊娠丢失率更低。最后是关于理想的冲洗期。在冲洗5天后观察到正常的基线FSH水平，表明这应该是最佳间隔。最近发表的一项回顾性分析结果进一步证实了这一点，该分析包括多名不孕症患者，COCP预处理12-30天后，停用5天的间隔是合适的。4.2孕激素预处理人工合成的孕激素，主要是炔诺酮，每天10毫克，也被用作体外受精周期的一种预处理策略。孕激素通过抑制垂体LH的基础分泌和在GnRH激动剂周期中自发的LH激增而起作用。在拮抗周期中，孕激素预处理（从周期第15天开始，每天服用10毫克炔诺酮，持续10-15天）与更同质的卵泡队列相关，尽管没有关于CPR和LBR的差异报道。孕激素预处理患者的最佳冲洗期是5天。孕激素预处理对PCOS患者的影响，与对照组相比，孕激素预处理组的新鲜胚胎移植后CPR和LBR相似。此外，在妊娠丢失方面没有发现差异。在接受FET的患者中，在子宫内膜准备前进行孕激素诱导月经和自然月经的患者的CPR、LBR和妊娠丢失率也相似。荟萃分析结论，没有足够的证据来确定孕激素预处理在激动剂和拮抗剂方案中是否存在差异。4.3雌激素预处理考虑到COCP预处理的结果，雌激素（E2）预处理是否是一个更好的选择引起了人们的兴趣。当在黄体期给药时，E2通过其在黄体-卵泡过渡期对FSH增加的负反馈抑制卵泡生长，一旦E2停止，这种影响就会停止。戊酸雌二醇每日4毫克和17β-雌二醇每日4毫克，从周期第15-21天开始，持续10-17天，均被用作预处理方法。早期的研究表明E2预处理改善了卵泡生长的均匀性。然而，与COCP或孕激素预处理相比，E2预处理后的卵泡群均匀略差，但在妊娠结局方面没有差异。此外，在1天或2天的冲洗期后，观察到FSH突然反弹，表明E2预处理患者的OS应该更早开始。在拮抗剂方案中，E2预处理后，刺激持续时间更长，FSH消耗量更高。然而，在IVF结局方面没有发现差异。关于反应差的患者，E2预处理回收的卵母细胞数量更多，妊娠率更高，卵泡生长更均匀。4.4GnRH拮抗剂预处理促性腺激素释放激素拮抗剂预处理已成为另一种策略，旨在避免早期窦卵泡黄体期FSH的失调。促性腺激素释放激素拮抗剂与垂体GnRH受体结合，通过与内源性GnRH竞争垂体结合发挥拮抗作用。给药后促性腺激素可迅速抑制。前瞻性研究在周期第25天服用3毫克醋酸西曲瑞利后，早期窦状卵泡的大小差异减小，并认为这可以改善OS结果。随后的随机对照试验评估了为期3天（月经周期第2天开始）的GnRH拮抗剂预处理对OS的影响。作者报告说，在预处理组中，回收的卵母细胞数量和CPR有增加的趋势。四、最终卵母细胞成熟方案在卵母细胞成熟的最终阶段，促黄体生成激素激增是必不可少的，随后卵母细胞从卵泡排出（排卵）和黄体生成。具体的，LH暴露诱导卵子减数分裂的恢复和卵母细胞从“中期I”阶段到成熟的“中期II”阶段的成熟，而卵泡的其余部分形成黄体，黄体产生孕酮，为子宫内膜植入做准备。1.尿/重组HCG和重组LH传统上，鉴于hCG和人LH在结构上的显著相似性，以及两种激素刺激同一受体的事实，hCG被用于触发卵母细胞成熟。尽管hCG激活了LH受体，但它似乎并没有以与LH相同的方式激活，因为激活LH受体后的细胞内信号在两个分子之间的差异取决于配体位置。荟萃分析结果发现，重组hCG或重组LH与尿hCG在活产率、持续妊娠率或OHSS率方面没有差异。2.促性腺激素释放激素激动剂触发hCG的作用持续时间较长，给药后约18小时血清水平达到峰值，而GnRH激动剂在给药后约4小时诱导血清LH达到峰值，持续时间约为48小时。值得注意的是，GnRH激动剂激活垂体GnRH受体释放内源性LH和FSH，而hCG只有LH样活性。尽管FSH的激增对卵母细胞的成熟不是必需的，但FSH可增加颗粒细胞中LH受体的表达，并可能在卵母细胞成熟中发挥作用。GnRH激动剂触发降低OHSS的风险。然而，由于过度的负反馈导致垂体LH释放受到抑制黄体期会发生改变，通过实施“全冷冻”策略解决了这个问题。临床实践中使用了几种类似物，但没有证据表明它们优于其他类似物或hCG。3.双触发在用hCG或激动剂触发诱导排卵后，约70–85%达到成熟标准。为了减少剩余未成熟卵母细胞的发生率，一些作者建议在排卵触发后38小时进行取卵。另有研究表明，在前一个IVF周期中卵母细胞未成熟率较高的患者中，当通过双重触发诱导卵母细胞成熟时，取回的成熟卵母细胞数量增加。对这一现象的解释是，在自然周期中，卵母细胞成熟是由LH和FSH的双重增加诱导的，其中LH活性持续48小时左右。相反，hCG触发只模拟LH峰值与LH受体结合，但缺乏FSH活性。而激动剂通过从脑垂体的GnRH受体中诱导LH和FSH激增，两者从而诱导一个更具生理性的峰值。具体地说，在给予促性腺激素释放激素激动剂12-35小时后，可给予0IU的hCG。4.kisspeptinKisspeptin是一种作用于GnRH上游的新型神经调节剂，由KiSS1基因编码，对性激素反馈和代谢敏感。Kisspeptin是青春期开始、性激素介导的促性腺激素分泌调节和生育控制的关键调节因子。在人类，外源性皮下注射kisspeptin（1.6–12.8nmol/kg）可诱导内源性LH的剂量依赖性分泌，并在较低程度上诱导FSH的分泌。kisspeptin在卵母细胞成熟率方面有着良好的结果。然而，因为LH峰更短、幅度更小，kisspeptin触发排卵后的黄体期甚至比使用GnRH激动剂时受到更大的阻碍。未来作用有待进一步研究，以进入临床实践。五、黄体期支持方案ART治疗的一个主要缺点是前几步中的药物对黄体期的不利影响。解释OS患者黄体期缺陷的其他可能原因是取卵时去除颗粒细胞或hCG或雌激素抑制LH活性。医源性黄体期衰弱的现象导致妊娠丢失的风险更高。因此，黄体期支持被认为是必须性的。1.孕酮黄体是一种短暂的卵巢腺体，活跃于黄体期和妊娠早期，产生大量孕酮、雌激素、雄激素、生长因子和非甾体激素。考虑到IVF治疗后黄体期孕酮的内源性生成不足，在接受ART治疗的妇女中补充孕酮变得尤为重要。此外，目前玻璃化冷冻技术的进步使多余胚胎得以冷冻，在大多数临床上，冷冻胚胎移植是在人工周期中进行的，在人工周期中必须补充孕酮。2.孕酮类型和给药途径孕酮可以用不同的方法给药：阴道给药、肌肉给药、直肠给药、口服给药或皮下给药。孕酮的药代动力学取决于给药途径，与阴道给药相比，肌肉给药时孕酮的血清浓度明显更高。口服微粉化黄体酮有实际的益处，但会引起更高的副作用，如嗜睡。与口服相比，阴道内孕酮的主要优点包括生物利用度更高，吸收迅速，避免首次通过代谢，血浆浓度更高，子宫内膜浓度更高。阴道给药比肌肉注射给药对病人更友好，减少了疼痛和感染的风险。然而，阴道给药与阴道刺激、分泌物和出血有关。根据欧洲人类生殖与胚胎学学会（）的建议，以下剂量的不同给药途径的黄体酮同样有效：每天肌注50毫克黄体酮相当于皮下注射25毫克黄体酮，相当于每天服用mg微粉化阴道孕酮。为了深化口服孕酮的概念，地屈孕酮已广泛应用。地屈孕酮是孕酮的立体异构体，与孕酮受体具有更大的亲和力，可以以较低的剂量（10毫克，3次/天）使用，以促进子宫内膜增生。每天口服30毫克地屈孕酮的疗效和安全性与8%微粉化阴道孕酮凝胶90毫克相似。关于孕酮给药的持续时间，在妊娠试验时停止服用孕酮的患者和那些持续服用孕酮直到第6/7周的患者之间，活产率没有发现显著差异，这表明在第一次阳性妊娠之后，可能没有必要普遍补充孕酮。有鉴于此，欧洲人类生殖内分泌学会制定了一项临床实践建议，建议黄体期支持的孕酮给药应至少持续到妊娠试验当天。3.其他替代品：HCG和促性腺激素释放激素激动剂黄体期补充孕酮或hCG可提高受刺激IVF周期的妊娠率，hCG的效果更好，但OHSS的风险更高。有两个理由解释hCG为何优于孕酮。首先，在体外受精周期的黄体期肌肉注射hCG将挽救黄体，并允许雌激素和孕酮的持续分泌。第二，着床后黄体分泌的其他未知产物可能受到hCG的刺激。因此，黄体功能的增强可能比在黄体期仅替代雌激素和孕酮更有益。但是，与单用孕酮相比，使用hCG治疗的OHSS风险高出3倍以上。这些数据导致了一个共识，即在辅助生殖周期的黄体期，孕酮仍然是黄体支持的首选产品。黄体期支持的另一种方法是使用促性腺激素释放激素激动剂。初步研究表明，在GnRH拮抗剂治疗的ART周期的黄体期反复使用布舍瑞林能够支持黄体期。每天三次鼻腔给药的方案至少可以达到皮下注射00IUhCG，然后阴道注射3×mg/天微粉化孕酮的效果。最近的研究表明，每隔一天（从取卵后第3天到第11天）重复服用GnRH激动剂可为接受GnRH激动剂触发且雌二醇水平低于0pg/mL的妇女提供安全有效的黄体支持。4.雌二醇联合用药总的来说，每天向孕酮中添加4毫克雌激素作为黄体支持，使用拮抗剂方案并不能改善妊娠结局。荟萃分析表明，在激动剂IVF周期的黄体期口服雌激素补充并不能改善IVF/ICSI结果。Cochrane回顾比较仅使用孕酮与E2联合孕酮的病例，发现两组在持续妊娠、临床妊娠和流产率方面没有差异。锅锅线粒体IVF
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