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人垂体催乳素（prolactin，PRL）

垂体PRL生理

PRL细胞占腺垂体细胞总数的15%～25%，妊娠期PRL细胞增多（占70%）使垂体体积增大近1倍。垂体PRL分泌有脉冲波动，频率约90min/次。月经周期中期血PRL水平可有高峰，黄体期保持较高水平。妊娠期血PRL水平升高约10倍，可高于ng/ml（即9.1nmol/L）。1ng/ml=21.2mIU/L

自然临产时血PRL水平下降，于分娩前2h达低谷，产后2h内又升至高峰。不哺乳者，产后3～4周恢复正常；哺乳者，因乳头吸吮刺激促使PRL分泌，血PRL水平在产后6～12个月恢复正常，延长哺乳时间则高PRL状态相应延长。入睡后60～90min血PRL水平开始上升，早晨醒前达峰值，醒后1h内迅速下降，上午9～11时进入低谷。睡眠时间改变时PRL分泌节律也随之改变。进餐30min内PRL分泌增加50%～%，尤其是进餐高蛋白高脂饮食。应激状态如情绪紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动时PRL分泌有即时短暂性升高。乳房及胸壁刺激通过神经反射使PRL分泌增加。

正常妇女及高PRL血症患者血PRL分子以单体PRL为主（占80%），生物活性及免疫活性最高；二聚体（即大分子PRL，相对分子质量）及多聚体(即大大分子PRL，相对分子质量000)各占8%～20%及1%～5%，生物活性减低，免疫活性不变。因此，血PRL水平与临床表现可不一致。

中枢神经系统下丘脑通过PRL抑制因子（PIF）和PRL释放因子（PRF）对PRL起双向调节作用，以PIF占优势。下丘脑弓状核结节漏斗多巴胺系统合成分泌多巴胺，经轴突达正中隆起，由垂体门脉系统输送到垂体前叶PRL细胞，结合D2受体，是最主要的生理性PIF。促甲状腺激素释放激素（TRH）促进PRL分泌，但尚不肯定是否有生理意义。其他PRF有促性腺激素释放激素（GnRH）、血清素、鸦片肽μ受体等。雌激素能直接刺激PRL细胞增殖肥大，促进PRL释放。孕激素也能使PRL分泌增加。雄激素、甲状腺激素、糖皮质激素则抑制PRL分泌。PRL在雌激素、孕激素、GH、皮质醇、胎盘催乳素等激素的协同作用下促进乳腺腺泡小叶生长发育、乳汁生成及产后乳汁分泌。缩宫素（其他名称：催产素）促使乳腺导管肌上皮收缩而射乳。妊娠期高水平的雌激素、孕激素抑制了PRL受体而无乳汁分泌。产后雌激素、孕激素水平降低，乳汁大量生成及分泌。产后泌乳的维持依赖于婴儿吸吮对乳头的刺激。乳腺泌乳也与局部PRL受体数量有关，临床上血PRL水平正常者出现泌乳，可能与乳腺对PRL的高敏感性有关。高PRL血症直接抑制GnRH-促性腺激素（Gn）的合成及释放，脉冲分泌频率、幅度减弱；雌激素正反馈作用消失，引起卵泡发育受阻、无排卵。体外研究显示，血PRLng/ml（即4.55nmol/L）时，卵泡液PRL水平也升高，其可抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香酶的活性和雌激素的合成，颗粒黄体细胞合成分泌孕酮依赖于生理量PRL的作用，PRL过高或过低均可抑制孕酮的合成。

高PRL血症定义

各种原因引起的外周血PRL水平持续增高的状态称为高PRL血症。正常育龄期妇女血清PRL

水平一般低于30ng/ml（1.36nmol/L）。

高PRL血症病因

一、生理性

二、药理性

药理性高PRL血症者多数血清PRLng/ml（即4.55nmol/L），可有典型症状；服酚噻嗪类、利培酮者血PRL可达ng/ml（即9.1nmol/L）。12%～30%服用含较高雌激素的口服避孕药者血PRL水平略升高。

三、病理性

1.下丘脑或邻近部位疾病：肿瘤如颅咽管瘤、神经胶质瘤等；头部外伤引起垂体柄切断；脑膜炎、结核、组织细胞增多症或头部放疗等影响多巴胺的分泌或运送；下丘脑功能失调如假孕。

2.垂体疾病：（1）垂体腺瘤：高PRL血症中20%～30%有垂体瘤，最常见为PRL瘤，其他有GH瘤（25%～40%有高PRL血症）、促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤、无功能细胞瘤。按PRL瘤体积分为微腺瘤及大腺瘤，前者直径≤10mm，位于鞍内；后者直径10mm，可局限于鞍内或向鞍外扩展，可引起压迫视交叉、下丘脑及第三脑室等的症状；偶可侵蚀蝶窦和海绵窦，累及颅神经，被称为“侵袭性PRL瘤”。垂体瘤可出血、变性而形成囊肿。极少恶变。（2）空泡蝶鞍症：分原发性和继发性两类。原发性因鞍隔先天性解剖缺陷所致。继发性因鞍内肿瘤经放疗、手术或自发梗死后、或妊娠时垂体增大产后复旧缩小等情况，使鞍内空间增大，加上某些颅压升高的因素引起脑脊液进入鞍内，垂体柄受压所致。

3.原发性甲状腺功能低减：TRH水平升高引起PRL细胞增生，垂体可增大，血PRL水平升高。

4.慢性肾功能不全：一般ng/ml（即4.55nmol/L）；肾透析后不下降，肾移植后可下降。5.肝硬化、肝性脑病

6.异位PRL分泌：见于支气管癌、肾癌、卵巢畸胎瘤等。

7.胸壁疾病或乳腺慢性刺激：如创伤、带状疱疹、神经炎、乳腺手术、长期乳头刺激等。

8.多发性内分泌瘤病Ⅰ型：患者有PRL瘤并可伴甲状旁腺功能低减、胃泌素瘤

9.其他：多囊卵巢综合征（PCOS）患者中6%～20%可出现溢乳及轻度高PRL血症。可能因持续雌激素刺激，PRL分泌细胞敏感性增高所致。

四、特发性

指血PRL水平轻度增高并伴有症状，但未发现任何使血PRL水平升高的原因。可能为PRL分泌细胞弥漫性增生所致。

高PRL血症临床特征

一、临床表现

1.月经紊乱及不孕：高PRL血症患者90%有月经紊乱，以继发性闭经多见，也可为月经量少、稀发或无排卵月经；原发性闭经、月经频、多及不规则出血较少见。卵巢功能改变以无排卵最多见，也可为黄体功能不足引起不孕或流产。

2.异常泌乳：指非妊娠或产后停止哺乳6个月仍有乳汁分泌。血PRL水平与泌乳量不成正比。

3.肿瘤压迫症状：（1）其他垂体激素分泌减低：如GH分泌减低引起儿童期生长迟缓，Gn分泌减低引起闭经、青春期延迟，抗利尿激素分泌减低引起尿崩症，促甲状腺激素（TSH）或ACTH分泌减低继发甲状腺或肾上腺皮质功能降低。（2）神经压迫症状：如头痛、双颞侧视野缺损、肥胖、嗜睡、食欲异常和颅神经压迫症状。15%～20%的患者腺瘤内可自发出血，少数患者可发生急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等。4.其他：雌激素水平低导致骨量丢失加速、低骨量或骨质疏松。低雌激素状态引起生殖器官萎缩、性欲减低、性生活困难。约40%的患者可有多毛。如为混合性腺瘤可有其他垂体激素分泌亢进的临床表现。

二、实验室检查

因此，测定血PRL水平时，采血有严格的要求：早晨空腹或进食纯碳水化合物早餐，于上午9~11时到达，先清醒静坐半小时，然后取血，力求“一针见血”，尽量减少应激。

三、影像学检查

MRI平扫加增强

高PRL血症诊断与鉴别诊断

一、诊断

详细询问月经紊乱的出血模式、泌乳量、婚育分娩哺乳史，发病前手术、放疗、应激、服药史，有无肥胖、头痛、视力改变等，既往甲状腺、肝肾、胸壁、乳房疾病，脑炎、脑外伤史，采血时有无应激等。查体时注意生殖器官萎缩程度、泌乳量、有无面貌异常、肥胖、高血压、多毛等。

常规测定血6项生殖激素水平。

若血PRLng/ml（即4.55nmol/L），应先排除诸多生理性或药理性因素、甲状腺及肝肾病变等引起的高PRL血症。

若血PRL水平持续高于ng/ml，有临床症状者应行鞍区MRI平扫加增强检查明确有无占位性病变。

如血PRL水平在31～ng/ml（即1.41～4.55nmol/L）伴有症状，各种检查均未找到原因，可归为“特发性高PRL血症”。

二、鉴别诊断

1.PCOS：主要病理生理特征是高雄激素血症、高胰岛素血症。症状以月经稀发最多见。非肥胖PCOS患者血LH水平升高，肥胖患者常有糖脂代谢异常、血雌二醇相当于中卵泡期水平。血PRL水平轻度升高。超声检查显示卵巢体积10ml，鞍区影像学检查未见异常。应按PCOS处理，一般不需使用溴隐亭。

2.其他垂体肿瘤：GH瘤可有高PRL血症及溢乳，但体型或面貌有特征性，血GH功能试验可以鉴别。垂体无功能瘤压迫垂体柄引起血PRL水平中度升高，多巴胺激动剂治疗后血PRL水平降低但瘤体不缩小，MRI检查也有助于鉴别。

3.空泡蝶鞍症：临床表现与垂体瘤相仿，但程度较轻。2/3的患者内分泌检查正常。鞍区MRI检查可识别。

4.子宫内膜异位症：可有轻度高PRL血症（血PRLng/ml）。患者有痛经、盆腔结节或肿块。确诊需腹腔镜检查。

5.特发性泌乳：有异常泌乳，但其月经周期、排卵及血PRL水平均正常。

高PRL血症治疗

一、治疗目标

1.PRL微腺瘤和特发性高PRL血症患者：抑制异常泌乳，恢复正常月经和排卵生育功能。

2.大腺瘤患者：缩小瘤体，解除压迫，保留垂体功能，改善神经症状。

3.预防复发及远期并发症。

二、药物治疗

1.多巴胺受体激动剂：常用有溴隐亭、α二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、卡麦角林（cabergoline）。

（1）溴隐亭：多巴胺D1、D2受体激动剂，可抑制垂体PRL分泌和PRL瘤细胞增殖从而缩小瘤体。不良反应主要是胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘）和体位性低血压（头晕、头痛），多数在短期内消失。为减轻不良反应一般从小剂量开始，初始剂量为1.25mg/d，餐中服用；根据患者反应，每3～7天增加1.25mg/d，直至常用有效剂量5.0～7.5mg/d，一般不需大于此量。如加量出现不耐受可减量维持。持续服药1个月后复查血PRL水平，以指导剂量的调整。有生育要求，溴隐亭有更加确定的安全性。

（2）α二氢麦角隐亭：是高选择性多巴胺D2受体激动剂及α肾上腺素能拮抗剂。初始治疗患者从5mg(1/4片)每天2次开始，餐中服用，1～2周后加量，并根据患者血PRL水平变化，逐步调整至最佳剂量维持，一般为20～40mg/d。疗效与溴隐亭相仿，心血管副作用少于溴隐亭，无体位性低血压出现。长期耐受性高。

（3）卡麦角林：化学结构为6-烯丙基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(乙基氨基甲酰基)麦角林-8-甲酰胺，是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，且作用时间更长。对溴隐亭抵抗（指每天使用15mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL瘤患者改用此新型多巴胺受体激动剂仍有50%以上有效。卡麦角林与其他多巴胺受体激动剂的差别在于半衰期非常长，为65h，只需每周给药1～2次，常用剂量为0.5~2.0mg（1～4片）。

2.药物治疗时的随诊：（1）治疗1个月起定期测定血PRL及雌二醇水平，观察PRL下降及卵泡发育改善的进度，指导剂量调整。（2）每1～2年重复鞍区MRI检查，大腺瘤患者每3个月检查1次。如多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平不降反升、出现新症状也应行MRI检查。PRL大腺瘤在多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平正常而瘤体不缩小，应重新核对诊断，是否为其他类型腺瘤或混合性垂体瘤、是否需改用其他治疗。（3）有视野缺损、大腺瘤患者在初始治疗时可每周复查2次视野。如疗效满意常在2周内显效。如无改善或不满意应在治疗后1~3周内复查MRI，决定是否需手术治疗减压。（4）其他：其他垂体激素测定、骨密度等。

3.药物减量及维持：PRL微腺瘤患者在药物治疗过程中若血PRL水平已正常、症状好转或消失，可考虑开始将药物减量。大腺瘤患者应先复查MRI，确认瘤体已明显缩小、PRL水平正常后才可开始减量。

减量应缓慢分次进行，通常每1～2个月减少溴隐亭1.25mg/d，同时复查血PRL水平，以确保仍然正常，直至最小有效剂量作为维持量，可为每日或隔日1.25mg，长期使用。

4.停药时机：溴隐亭只抑制PRL瘤细胞增殖，短期用药停药后腺瘤会再生长导致复发。

推荐停药时机为小剂量溴隐亭维持PRL水平正常、MRI检查肿瘤消失或呈空泡蝶鞍，疗程达2年以后。停药初期每月复查血PRL水平，3个月后可每半年查1次，或者，前1年每3个月复查1次血PRL水平、以后每年查1次；如PRL水平升高，同时复查MRI；若又升高仍需长期以最小有效剂量维持。

三、手术治疗

手术适应证：（1）药物治疗无效或效果欠佳；（2）药物治疗不耐受；（3）巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；或药物治疗2～3个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者；（4）侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；（5）拒绝长期服用药物者；（6）复发性垂体腺瘤。